中晚期非小细胞肺癌联合治疗研究进展

赵铎，高宝安

(三峡大学呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民医院呼吸内科，湖北 宜昌 443000)

中晚期非小细胞肺癌联合治疗研究进展

赵铎，高宝安

(三峡大学呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民医院呼吸内科，湖北 宜昌 443000)

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的组织学类型，大多数患者在确诊时已发展至中晚期，失去了最佳手术时机。传统的放化疗是非小细胞肺癌治疗的基石；分子靶向治疗则为敏感基因突变的患者带来了革命性的突破；免疫治疗、介入治疗、放射性粒子植入和中医药愈来愈成为非小细胞肺癌治疗的新兴力量。每种治疗方法各具特色，但各自也存在明显的局限性。近年来，临床上应用多种联合手段治疗中晚期非小细胞肺癌，带来近期疗效、生活质量尤其是生存质量的显著提高。本文就化疗联合局部放疗、化疗联合细胞免疫治疗、化疗联合分子靶向治疗、化疗联合放射性粒子植入、含介入的综合治疗、中医药联合化疗进行综述。

非小细胞肺癌；中晚期；联合治疗

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.033

肺癌是呼吸系统最常见的一种恶性肿瘤，在各系统肿瘤中其发病率和病死率均居首位。肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类，非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。有手术条件的非小细胞肺癌患者仍首选手术治疗，但大多数非小细胞肺癌患者在确诊时已发展至中晚期，约70%的患者失去外科手术的机会。目前临床用于中晚期非小细胞肺癌的治疗方法主要有以下6种，即化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗、介入治疗和中医药治疗。每种治疗方法各具特色，但各自也存在明显的局限性。针对每个中晚期非小细胞肺癌患者的具体情况，如何选择一个科学的治疗方案，合理地综合运用现有各项措施来延长患者生存期并提高生活质量，已成为当今医学界的重要课题。近年来越来越多的学者着手研究中晚期NSCLC的综合治疗，且取得了一定进展，下面从六个方面进行综述。

1 化疗联合局部放疗

局部晚期非小细胞肺癌(Locally advanced-nonsmall-cell lung cancer，LANSCLC)约占非小细胞肺癌的50%，属ⅢB/ⅢA期，其中80%以上因局部进展而无法手术切除，易出现远处转移[1]。LANSCLC治疗的发展先后经历了单纯放疗、序贯放化疗及目前同步放化疗三个阶段。肿瘤放射治疗协作组(RTOG)9410、西南肿瘤协作组的9504/9019、捷克Zatloukal及法国的NPC9501等针对同步放化疗及同步加巩固或诱导化疗的Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果的发表，标志着同步放化疗成为多数LANSCLC的标准治疗方案[2-4]。同步放化疗具有独特的生物学基础，不仅在空间、时相上具有协同作用，而且在组织细胞间和分子水平间也具有协同作用[5-6]。

Gillman等[7]完成的美国癌症和白血病研究B组的CALGB8433试验，最早证实了联合化放疗在不能手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的疗效。基于大量循证医学研究，2007年美国胸科医师学会(ACCP)在《非小细胞肺癌临床诊治指南》(第二版)中推荐以铂类为基础的同步放化疗适合于ⅢA(N2)和ⅢB期的非小细胞肺癌患者[8]。随着第三代化疗药物问世及新放疗技术(三维适行放疗、调强放疗、质子放疗、图像引导放疗及四维放疗)不断涌现，同步放化疗方案带给患者更多的收益。王轶楠等[9]研究发现同期化疗能够有效降低单纯放疗诱导的局部晚期肺癌外周血VEGF的表达，提示同期化疗能够通过抑制VEGF水平进而降低VEGF相关的肿瘤放射抵抗和放疗野外肿瘤的增殖和转移。然而与单独放疗相比，同步放化疗可能带来更严重的并发症，尤其是放射性食管炎[10]。也许正是由于这些不利因素，多年来同步放化疗似乎发展到一个瓶颈状态。虽然目前许多正在进行的特定突变基因靶向疗法和放疗结合的临床试验并没有获得令人鼓舞的结果，但这些研究有助于我们找到最优化的放化疗平台。Komaki等[11]研究发现，将埃罗替尼联合同步放化疗用于治疗Ⅲ期非小细胞肺癌，可明显改善OS，但PFS并无获益增加。

2 化疗联合细胞免疫治疗

在2013年Science杂志公布的年度十大科学突破中，癌症的免疫治疗荣居榜首。肺癌的生物细胞免疫治疗在开辟肺癌全新治疗模式的同时，也丰富了肿瘤生物免疫治疗范围。树突状细胞(Dendritic cells，DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killers, CIK)是肿瘤免疫治疗的两个重要部分。树突状细胞(DC)是目前发现的人体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，能提取、处理并递呈不同类型的抗原，能激活初始T淋巴细胞，引发抗原特异性的免疫应答；CIK细胞是人外周血细胞在体外经多种细胞因子共同诱导培养而获得的一群异质细胞，其表面标记CD3、CD56双阳性，同时具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性与NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点[12]。二者联合培养的DC-CIK细胞具有更强的增殖活性和抗肿瘤活性[13]。

细胞免疫治疗可恢复或增强机体的免疫功能，作用于肿瘤微环境，减缓肿瘤生长、侵袭及转移能力。与传统化疗联合，可降低化疗不良反应，并发挥协同治疗效果。张曼等[14]研究了单纯化疗组(紫杉醇加奈达铂或多西他赛加奈达铂)及化疗联合细胞免疫治疗组的疗效差异。结果显示治疗组和对照组有效率分别为49.26%和37.50%(P＜0.05)，疾病控制率为68.38%和54.41%(P＜0.05)；两组患者治疗前后外周血中表面抗原CD3+、CD8+和自然杀伤细胞所占的比值，差异均有统计学意义(P＜0.05)；患者年龄、肿瘤分期和Karnofsky体能状况(Karnofsky performance status，KPS)评分是DCs-CIK细胞免疫治疗疗效的影响因素；治疗组患者生活质量优于对照组(P＜0.05)；行DCs-CIK细胞免疫治疗的患者中仅有15例患者出现低热，未见其他的不良反应。

3 化疗联合分子靶向药物

分子靶向治疗(Molecular targeted therapy，MTT)是指针对参与肿瘤发生、发展过程中细胞之间信号传导途径进行干扰的治疗手段。表皮生长因子受体(EGFR)以及血管内皮生长因子(VEGF)的信号传导途径是目前研究最广泛也是最重要的靶向作用位点。

随着肺癌靶向治疗药物的深入研究，各种单抗类靶向药物联合化疗在NSCLC的治疗中逐渐崭露头角。美国FDA和EMEA已批准以铂类药物为基础的化疗方案联合贝伐单抗可用于晚期非鳞癌型NSCLC患者的一线治疗。Reck等[15]比较了贝伐单抗联合顺铂/吉西他滨与单独化疗在ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞癌且无脑转移的NSCLC患者中的疗效，化疗联合7.5/kg贝伐单抗组、化疗联合15 mg/kg贝伐单抗组及单用化疗组的PFS分别为6.7个月(P=0.003)、6.5个月(P=0.003)和6.1个月，有效率(RR)分别为34.1%(P＜0.000 1)、30.4%(P=0.002 3)和20.1%，可见化疗联合贝伐单抗组能明显提高患者的无进展生存期(PFS)、RR。因有研究显示肺鳞癌患者应用上述联合方案易发生严重出血，故目前只推荐应用于非鳞NSCLC患者[16]。2014年ASCO年会上的REVEL及SQUIRE临床研究结果似乎让我们在NSCLC特别是肺鳞癌患者的治疗中看到了新的希望。REVEL研究显示，与多西他赛单药相比，作为一种针对VEGF-2的抗血管生成药物，Ramucirumab联合多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中可显著延长PFS(4.5个月vs 3.0个月，P＜0.000 1)及OS (10.5个月vs 9.1个月，P=0.023 5)[17]。SQUIRE临床研究表明，与吉西他滨/顺铂相比，抗EGFR单抗Necitumumab联合吉西他滨/顺铂(GP)用于晚期肺鳞癌的一线治疗可明显延长PFS(5.7个月vs 5.5个月，P=0.02)及OS(11.5个月vs 9.9个月，P=0.012)[18]。

4 化疗联合放射粒子植入

125I粒子植入治疗属于肿瘤近距离放射治疗技术。125I半衰期为60.5 d，在植入瘤体后能持续发射γ射线，时间长达280 d，直接作用于DNA分子键，使其发生断裂而失去增殖能力；另外射线对机体内水分子离解所产生的自由基，可与生物大分子相互作用，引起组织细胞损伤，进而使瘤细胞失去繁殖能力。与普通放疗相比，放射性粒子治疗肿瘤具有剂量低、作用时间长、局部治疗剂量高、易于防护等优势，且术后并发症较少[19]。

125I粒子植入术可据患者的具体情况选择经皮肺穿刺、经支气管镜或经胸腔镜植入粒子。Zhang等[20]报道放射性125I联合GP方案化疗，整体有效率为79.2%，中位生存期为(13.5±1.5)个月，在化疗的毒副作用方面与传统化疗相比没有明显差异。Zhang等[21]将69个经4～6个周期一线化疗但疾病进展的中晚期NSCLC患者随机分为两组，分别行CT引导下125I植入联合二线化疗方案和单纯二线化疗，总体两年局部控制率分别为39.9%和12.5%(P＜0.05)；1年、3年和中位总生存期联合治疗组是68.7%、20.8%和17.4个月，单纯化疗组为45.1%、18.7%和11.3个月(P＞0.05)；平均无进展生存时间分别为11个月(79.1%)和7.3个月(18.7%) (P＜0.05)。胸痛缓解率为82.1%(23/28)和30.8%(8/26) (P＜0.05)。而且联合治疗组没有放射性肺炎、食管炎或危及生命的并发症。其主要的毒副作用有局部出血、放射性粒子脱落、迁移放射性损伤及气胸等。

5 含介入治疗的综合治疗

近年来，介入治疗以其微创、有效、易耐受、并发症少及可重复性逐步广泛应用于临床，而且介入治疗在中晚期NSCLC治疗中价值越来越显著。目前中晚期NSCLC介入治疗可分为两大类，即经血管和非血管介入治疗。前者主要包括经支气管动脉灌注化疗术(Bronchial arterial infusion，BAI)、经肺动脉灌注化疗术、经支气管动脉肺动脉双重动脉灌注化疗术、经支气管动脉化疗栓塞术(Bronchial arterial chemoembolization，BACE)、经肺动脉化疗栓塞术等，其中以BAI、BACE在临床中应用较多。非血管性介入治疗种类繁多，如气道支架置入、球囊扩张、热烧灼法(如激光、微波、高频电刀、氩气刀等)、冷冻治疗、射频消融治疗、经皮穿刺注入硬化剂或化疗药物、光动力疗法和气道腔内近距离放疗方法等。

虽然单独应用某种介入治疗方法对提高肺癌患者长期生存率价值有限，但研究表明，含介入治疗的综合治疗是提高整体疗效的有效途径。行BAI后虽肿瘤局部的浓度高，但是全身血液药物浓度较低，对远处转移灶及淋巴结的作用不显著，采用选择性BAI加全身化疗的方法，在有效治疗原发灶的同时，也对尚未发现的亚临床转移灶有明显作用。李金铎等[22]经支气管动脉灌注化疗联合分子靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌合并脑转移患者，研究结果表明，该联合治疗方案既可有效控制肺内病灶又对远处转移有良好的控作用。舒建山等[23]报道了采用氩氦刀对肿瘤进行冷冻治疗5～7 d后再进行BAI治疗，患者中位生存期提高到15个月，氩氦刀冷冻治疗明显提高了BAI的化疗疗效。柯明耀等[24]发现经支气管镜气道支架置入并植入125I粒子治疗肺癌中心气道狭窄或阻塞，疗效肯定、操作安全，能预防或减慢支架置入后的气管再狭窄。

6 中医药联合化疗

近年来，随着中医对肺癌认识的不断深入，中医药联合化疗治疗中晚期肺癌患者的疗效得到较大提高，中医药在提高患者机体免疫功能、晚期维持治疗及减缓化疗药物毒副作用等方面的作用日益凸显。

冯正权等[25]对比研究了单纯化疗(NP、DP、TP、GP方案)和中医药联合化疗治疗中晚期NSCLC后患者的相关免疫指标。与单纯化疗组相比，中药联合化疗组治疗后CD8+比例降低更明显(P＜0.05)，CD4+/CD8+比例升高更明显(P＜0.05)。以上结果提示，中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能处于抑制状态，单纯化疗与中药联合化疗均能改善患者的免疫功能，且中药联合化疗优于单纯化疗组。麻宏亮等[26]将86例中晚期NSCLC患者随机分为对照组和观察组，对照组采用单纯化疗药物治疗，观察组采用化疗药物联合中药扶正制剂治疗，比较两组患者疗效、免疫功能改变及KPS评分变化等情况。结果观察组治疗总有效率高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组治疗后NK细胞、CD3+/HLADR+和KPS评分均高于对照组，且均具有统计学意义(P＜0.05)。2014年Liu等[27]进行的一项截止2013年共包含19项关于中医药联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗研究的Meta分析结果显示，相对于单纯EGFR-TKI组，联合中医药组具有更高的总缓解率(OR)及1年、2年生存率，而且严重的毒性皮疹和消化道副反应更低。

7 展 望

中晚期NSCLC治疗手段的发展应该是在对肿瘤分子生物学和基因组学等深入研究的基础上，更合理有效地利用多种治疗手段对患者进行的个体化治疗。我们期望能在遵循循证医学的基础上，遵循个体化的治疗原则，依赖现代医学科学的发展，让中晚期NSCLC患者获得更多裨益。

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R734.2

A

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2015-08-12)

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高宝安。E-mail：222xiaozhao@163.com