原发性骨淋巴瘤的临床、病理及影像研究进展

范娇娇　崔建岭

骨肌放射学

原发性骨淋巴瘤的临床、病理及影像研究进展

范娇娇崔建岭*

原发性骨淋巴瘤临床少见，但放疗及化疗效果好，常规不选择手术治疗。因此，在放化疗前正确诊断很重要。其临床表现无特异性，重要影像特征为干骺端及骨端虫蚀样骨质破坏，而骨皮质破坏轻微并伴周围巨大软组织肿块。确诊主要依赖于病理组织学特点及免疫组织化学显示特异蛋白表达。现综述原发性骨淋巴瘤的临床、病理组织学表现、影像特征的研究进展。

原发性骨淋巴瘤；临床表现；病理；体层摄影术，X线计算机；磁共振成像

DOI：10.19300/j.2016.Z3658

【Abstract】Primary lymphoma of bone is rare and has a good outcome after radiation and chemical therapy.The operation is not a routine therapy method.So，it is important to make accurate diagnosis before radiation and chemical therapy.However，still no specific clinical features are available.A moth-eaten pattern of bone destruction in metaphysic or subchondral bone and a large soft-tissue mass with little cortical destruction are important imaging features of primary lymphoma of bone.The final diagnosis mainly depends on the histopathological features and the expression of specific proteins showing by immunohistochemical straning.In this article we reviewed the advanced clinical，pathological，and imaging features of primary lymphoma of bone.

【Key words】Primary lymphoma of bone；Clinical feature；Pathology；Tomography，X-ray computed；Magnetic resonance imaging

Int J Med Radiol，2016，39（2）：171-174

原发性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone，PLB）是一种少见的结外恶性淋巴瘤，起源于骨髓腔，病变局限于骨骼。占骨恶性肿瘤的3%～7%，占结外淋巴瘤的4%～5%［1-2］。1928年Oberling最早报道了PLB，当时称之为“原发性骨网状细胞肉瘤”，认为此病原发于骨网状内皮系统。随着免疫组织化学技术的发展，原发性骨网状细胞肉瘤被确认为来源于骨髓淋巴细胞，于1993年按照WHO骨肿瘤组织学分类，其定义为原发性骨淋巴瘤。Cooley等［3］于1950年首先提出PLB（当时命名为“原发性骨网织细胞肉瘤”）的临床诊断标准：①肿瘤局限于单骨；②组织学确立非转移瘤；③就诊时只有局部转移，或至少在原发灶出现6个月后才有远处骨骼和其他部位的转移。此标准被广泛引用［4-5］。当多骨受累而无内脏或远处淋巴结病灶，则将其认为PLB的一个亚型，称为原发性多灶骨淋巴瘤（primary multifocal osseous lymphoma，PMOL）［4］。2002年，WHO软组织与骨肿瘤病理和遗传学分类［6-7］将淋巴瘤累及骨骼单一部位、伴或不伴区域淋巴结受累，或累及多骨、无内脏器官或淋巴结受累定义为PLB。2013年WHO骨与软组织肿瘤分类将PLB定义为由恶性淋巴细胞组成，在骨内产生单灶或多灶病变，没有任何上位引流淋巴结受累或结外病变。根据此标准，骨淋巴瘤有或无下位引流淋巴结受累，而无其他结外病变也定义为PLB。有研究显示原发性骨多灶淋巴瘤的临床特征及生存率类似于继发性骨淋巴瘤，建议归为继发性骨淋巴瘤［8］。

由于PLB发病率相对低，缺乏特征性临床表现，因此最初对本病的认识不足。近年来随着MRI成像技术及组织病理学的发展，对本病的研究有了很大进展。

作者单位：河北医科大学第三医院CT室河北省骨科生物力学重点实验室，石家庄050051

通讯作者：崔建岭，E-mali：jianlingcui@sina.com

*审校者

基金项目：河北省重点研发计划项目（16277706D）

1　PLB的临床特点

1.1临床表现、病因及分类PLB的临床表现缺乏特异性，通常表现为局部疼痛、肿胀，可触及肿块、患肢活动受限。约13%的病人可见发热、盗汗及体质量减轻等症状［9-10］。发生于脊椎骨者可伴有神经压迫症状，如双下肢麻木、双下肢截瘫、大小便功能障碍等。任何年龄组均可发病，多发生于40岁以上，50～60岁为高峰期，男性稍多，男女比例为（1.2～1.8）∶1［2，9］。PLB可发生在骨任何部位，以长骨最多见（50%～70%），尤其是股骨（25%～27%），其次是骨盆（10%～20%），也可见于脊柱、肩胛骨、颌骨、肋骨等部位［11-12］。

尽管淋巴瘤有多种病因，如：病毒感染、免疫缺陷、放射污染、器官移植、遗传因素、Paget's病、骨髓炎、外伤等。但PLB的病因不明确，有待进一步研究［2，6］。

PLB按组织学分型分为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤。PLB多数是NHL，骨原发性霍奇金淋巴瘤极为罕见，约占PLB的6%［4，13］。按照修正的欧美淋巴瘤分类（Revised European-AmericanClassificationofLymphoid Neoplasms）和2008年WHO造血系统及淋巴组织肿瘤分类，NHL又可分为B细胞型、T细胞型。最常见的是B细胞型，占78%～100%，其中弥漫性大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）占绝大多数（54%～92%）［9，14］。

1.2病理组织学及免疫组织化学肉眼可见肿瘤多呈不规则形，切面呈灰白或鱼肉状，瘤组织细软，部分伴灶性出血坏死。肿瘤位于骨髓腔，骨质受到不同程度破坏，晚期肿瘤突破骨皮质侵及周围软组织并形成肿块。肿块边界较清。镜下表现（HE染色）为肿瘤细胞在骨小梁与脂肪组织间呈弥漫性浸润生长，破坏骨组织，骨小梁可表现为不规则或中断、消失。瘤细胞为大小不一的淋巴细胞，有小淋巴细胞、中心母细胞、免疫母细胞等，以大淋巴细胞为主。瘤细胞核大，核椭圆形或圆形，浓染，核膜厚，核仁明显，核分裂相多见。细胞质较少或中等量。胞浆嗜酸性。偶尔会出现网状纤维和T淋巴细胞浸润［1，10］。

目前免疫组化在PLB的诊断中已广泛应用。利用免疫组化分析其免疫表型及其分化程度，可以反映PLB各亚型的特点，是对组织病理学诊断的补充。B细胞型免疫组化一般选CD20、CD79a、CD45、CD10指标进行诊断和鉴别，CD20、CD79a阳性率较高，分别为89%、88%；T细胞型免疫组化一般选择CD3、CD5、CD45RO，CD3、CD45RO阳性率较高，分别为85%、90%［15］。霍奇金淋巴瘤免疫组化一般选择CD30、CD15，阳性率分别为100%、75%～85%［16］。

1.3分期美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）采用Ann Arbor分期法作为描述淋巴瘤的解剖学病变范围的正式分期系统。根据Ann Arbor分期，病变位于单骨、无淋巴结受累者为ⅠE期，病变位于单骨伴有区域淋巴结受累者为ⅡE期，病变位于多个骨且无远处淋巴结或内脏器官疾病者为ⅣE期［17-18］。还可以进一步分阶段为受限期或晚期疾病。受限期疾病为ⅠE或ⅡE期，缺乏B症状，肿瘤最大直径不超过10 cm；晚期疾病包括所有Ⅳ病人，或ⅠE、ⅡE期疾病伴有B症状或肿瘤最大直径超过10 cm者［19］。

1.4治疗及预后目前PLB治疗方法主要是化疗、放疗，手术主要用于活检、修复病理性骨折或解除脊髓受压，不作为常规治疗手段。放疗可达到较好的局部控制率（44%～63%），但单纯放疗的复发率较高，文献［20］报道放疗后50%出现复发，因此需要更有效的全身系统性化疗。目前PLB的标准治疗方案是全身化疗联合局部放疗，总体有效率高达94%，5年生存率可达70%～90%，明显优于单一的化疗或放疗（60%～70%）［9，18］。

PLB预后较好。目前查阅到的文献中普遍认为年龄是一个独立的预后因素，60岁以下病人比≥60岁的病人预后较好，5年整体生存率分别为76%～87%、37%～45%［10，19］。PLB的分期、国际预后指数也是重要的预后因素［2，9］。Heyning等［21］研究认为淋巴瘤不同的分类，其预后也不同，根据Kiel分类，免疫母细胞型淋巴瘤比其他亚型淋巴瘤5年整体生存率低（P=0.015），预后差。Hsieh等［7］回顾性分析了13例PLB病人的临床资料，结果显示T细胞型淋巴瘤预后较B细胞型淋巴瘤差（P=0.016）。

2　影像表现

2.1X线及CT表现

2.1.1骨质破坏骨质破坏表现为溶骨性破坏、混合性破坏、成骨硬化性破坏。①溶骨性骨质破坏：最常见，约占70%。主要表现为浸润性或“虫蚀样”破坏，骨内可见斑片状破坏透亮区，边缘不清楚，骨皮质大多数表现为正常或轻度破坏；②混合性骨质破坏：较常见，占20%～30%。表现为溶骨性破坏区内有散在的斑片状、絮状致密影或破坏区周围形成不规则、密度不均匀的骨硬化；③成骨硬化性破坏：此类型的骨质破坏很少见，占2%～5%。表现为骨质密度的局限增高，在放疗及化疗后病灶可以出现硬化性改变。有研究发现，5%～33%的PLB在最初X线平片检查显示骨质是正常表现，而进一步放射性核素骨扫描及MRI检查可见显著异常表现，此类PLB如经过一段时间后复查X线平片可见骨质的明显异常［10，22］。

国内有研究［12］报道约5%的PLB呈囊状膨胀性破坏，骨皮质变薄，部分缺损，边缘较清楚，病骨周围有软组织肿块。于等［12］通过观察研究41例PLB病人的X线平片及CT，发现4例出现“浮冰征”（病变骨大范围侵蚀性破坏，边界不清晰，残余骨密度增高、硬化，原骨外形与轮廓仍保持，使骨破坏类似刚刚融化的浮冰），并认为“浮冰征”可能对于诊断PLB有一定提示意义，但由于样本量小，缺乏代表性，有待于进一步证实。

2.1.2软组织肿块30%～40%病例在X线平片可见软组织肿块影，表现为环形包绕病骨生长并超越骨病变范围，或是局限性肿块，无钙化［1，5］。

2.1.3骨膜反应少见，约7%［23］。骨膜反应表现为平行于骨的长轴的单层或多层的骨膜新生骨，连续的或中断的。当骨膜新生骨出现中断时，则提示疾病预后较差［5，13］。

2.1.4病理性骨折少见，9%～25%［13］。主要表现为在原发病变基础上出现的骨皮质和/或骨小梁的断裂。

2.1.5CT表现CT扫描显示骨皮质破坏较X线平片好，还可以显示细微的骨皮质破坏征象。平扫软组织肿块与肌肉相比多呈等密度。增强扫描骨内病变及周围软组织肿块可见轻至中度均匀强化［9］。

2.2MRI表现PLB主要表现为病变区骨髓信号异常、骨皮质破坏和软组织肿块。

2.2.1骨髓信号异常正常骨髓被肿瘤替代，骨小梁中断或消失，病灶多数呈局灶性分布。病灶在T1WI上呈低信号，与正常骨髓的高信号形成明显对比，在T2WI上呈等或稍高信号，T2WI脂肪抑制序列上呈高信号，明显高于正常骨髓。Gd-DTPA增强扫描肿瘤呈中等程度强化［1，13］。

Mulligan等［5］报道了6例PLB病灶在T2WI上呈低信号，并与组织学对照分析推测肿瘤组织内纤维含量多、排列致密，可见其T2WI信号强度减低。然而，White等［24］通过对27例PLB的MRI与病理学对照研究发现，T2WI上低信号改变并非单一反映病灶内组织的纤维化或血管供应状态。

Carroll等［4］提出PLB在T2WI上可以出现“马赛克”征，即多个小片状高、中、低信号散在于病灶中，形成类似“马赛克”样外观。并通过组织病理学推断这种表现归因于病灶内坏死或硬化性改变，而无纤维化。研究认为此种表现类型对于PLB诊断有一定提示意义。

2.2.2骨皮质破坏MRI比X线、CT能更早发现骨皮质破坏。表现为骨皮质变薄、皮质不连续或中断，在T2WI上低信号的骨皮质内出现斑点状或线样高信号［4，13］。相比骨肉瘤、Ewing's肉瘤，PLB显著的骨皮质异常表现少见［22］。

2.2.3软组织肿块40%～76%病例在MRI上可见软组织肿块。通常表现为较大的软组织肿块环绕病骨，此时骨皮质可以无广泛破坏。软组织肿块与周围肌肉相比，在T1WI上呈等或稍低信号，在T2WI上呈稍高信号，T2WI脂肪抑制像上呈明显高信号，Gd-DTPA增强扫描软组织肿块呈明显均匀强化［4-5］。Hicks等［25］通过免疫组化对PLB肿瘤细胞因子与其MRI表现对照研究，推断在PLB中，肿瘤细胞产生白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子等细胞因子，诱导破骨活动，使肿瘤细胞在骨皮质内形成细小的通道，髓腔内淋巴瘤细胞通过该通道向周围软组织浸润，形成软组织肿块，从而解释了骨周围形成较大软组织肿块，而骨皮质破坏不明显的较常见表现。

2.3PLB治疗后影像表现

2.3.1CTIsrael等［26］观察了13例PLB病人在放化疗前后的CT改变，显示其影像异常可持续到治疗后1年，期间呈现溶骨性改变减少、骨硬化增加趋势。Mengiardi等［11］对接受化疗、放疗的7例PLB病人进行研究，CT显示在治疗后2个月出现骨骼重塑，在随后的数月内，重塑后的新生骨转变为骨皮质和骨小梁，形成粗糙的结构，类似Paget's病，并长期存在。

2.3.2MRIMengiardi等［11］观察了7例均接受化疗、放疗的PLB病人治疗前后的MRI改变。化疗后病人肿瘤体积迅速缩小，主要是在化疗后前3个月明显，体积减少71%～96%。约87%（6/7例）软组织肿块在化疗后3～25个月消失。治疗后PLB病灶信号特点类似于治疗前表现，即病变与周围肌肉相比在T1WI上呈等信号，在T2WI上呈不均匀高信号。

2.3.3DWIGarrett等［27］研究报道了1例PLB病人化疗前后DWI变化情况，化疗前病变在DWI呈明显高信号，ADC值为1.4×10-3mm2/s。化疗后随访DWI信号强度较治疗前减低，ADC值升至2.08× 10-3mm2/s。研究认为DWI对于评估骨肿瘤具有潜在价值，有待于进一步研究。

3　小结

PLB是一种少见的结外恶性肿瘤，其临床表现、影像表现及病因均无特异性，目前其诊断主要依赖于组织学及免疫组化。该病治疗主要是局部放疗及全身性化疗，其预后较好。

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（收稿2015-07-09）

Advances in clinical，pathological and imaging research in primary lymphoma of bone

FAN Jiaojiao，CUI Jianling.Department of CT，Key Laboratory of Orthopaedic Biomechanics of Hebei Province，The Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China