磁共振波谱成像在卵巢肿瘤中的研究进展

刘冬　汤光宇

泌尿生殖放射学

磁共振波谱成像在卵巢肿瘤中的研究进展

刘冬汤光宇*

磁共振波谱（MRS）是一种无创性检测活体组织代谢产物的成像技术，能够定量分析肿瘤组织代谢物浓度及生化信息的改变。目前随着功能MRI的发展，MRS已逐步应用于卵巢肿瘤，为其定性诊断、疗效评估及预后提供更多的信息，成为MR检查重要的补充手段。就近年来MRS在卵巢肿瘤中的研究进展及应用予以综述。

磁共振波谱；卵巢肿瘤；肿瘤组织类型；定性诊断；疗效评估；预后

DOI：10.19300/j.2016.Z3665

【Abstract】Magnetic resonance spectroscopy（MRS），a noninvasive imaging technique，can quantitatively analyze the metabolites concentrations and compounds changes in the biochemistry and physiology of tumors in vivo.At present，with the development of functional magnetic resonance，MRS is being increasingly applied in ovarian tumor assessment to provide useful information for diagnose，evaluation of therapeutic effect and estimating prognosis.MRS has become an important supplementary means of MR examination.The purpose of this article was to review the research progress and clinical application of MRS on ovarian tumors in the recent years.

【Key words】Magnetic resonance spectroscopy；Ovarian tumor；Tumor tissue type；Qualitative diagnosis；Curative effect evaluation；Prognosis

Int J Med Radiol，2016，39（2）：167-170

卵巢肿瘤分类复杂、种类繁多，其中卵巢恶性肿瘤在妇科肿瘤中的致死率居首位，病人5年生存率很低，且近年来没有明显改善［1］，这对女性的生命造成严重威胁。卵巢恶性肿瘤发病初期常无明显症状，发现时常错过最佳治疗时机，因此及时、准确地判断卵巢病变性质对病人生存和预后至关重要［2］。磁共振波谱（MRS）能定量分析肿瘤组织代谢产物成分及浓度，对卵巢肿瘤的定性诊断、疗效评估及预后提供更多的信息。

1　MRS技术简介

MRS技术是目前唯一能活体监测组织代谢物的检查技术［3］，其采集方式包括单体素技术和多体素技术两种。多体素技术MRS可以在一次数据采集中获得兴趣区中多个体素的谱线，又叫做MR化学位移成像或MRS成像，可通过软件将兴趣区的MRS信号变化标记到相应的MRI影像上，可以重建出代谢物分布图，直观显示代谢物变化。

2　卵巢肿瘤1　H-MRS代谢物的病理生化基础及量化分析

在1H-MRS上，卵巢肿瘤代谢物浓度反映组织生长代谢情况，胆碱（Cho）峰位于3.2ppm（ppm表示10-6），胆碱峰增高提示细胞快速增殖和组织细胞丰富；肌酸（Cr）因在体内代谢比较稳定，在MRS中常被用作标准代谢物，用其他代谢物与肌酸的比值可以表示代谢物相对定量［4］；脂质（Lip）峰位于1.3ppm，MRS上检测到的脂峰成分是三酰甘油和胆固醇酯等中性脂肪，其来源由脂肪细胞、肿瘤坏死区细胞释放及肿瘤细胞在缺血缺氧条件下产生［5］；乳酸（Lac）峰位于1.2ppm，呈双峰，是糖酵解的终产物，在有氧条件下，肿瘤组织的糖酵解代谢也不被抑制，并且很活跃，因此Lac在有氧条件下也是肿瘤生长代谢的主要代谢物［6］。N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰位于2.02ppm，是神经元中含量最丰富的氨基酸衍生物之一，仅存在于神经组织中，但近年来也有在脑外检测到NAA峰的报道。

作者单位：同济大学附属第十人民医院放射科，上海200072

通讯作者：汤光宇，E-mail：tgy17@126.com

*审校者

3　MRS在卵巢肿瘤定性诊断中的应用

据WHO（2014）卵巢肿瘤组织学分类，卵巢肿瘤分为上皮性肿瘤、性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤。上皮性肿瘤中良性多以囊性为主，恶性多表现为囊性成分伴壁结节等实性成分。性索-间质肿瘤则多以实性成分的良性肿瘤为主，是卵巢肿瘤中最常见的激素分泌肿瘤。生殖细胞肿瘤中最常见肿瘤是畸胎瘤。目前MRI已成为区分卵巢肿瘤良恶性的重要方法，功能MR成像中动态对比增强（dynamic contrast-enhancement，DCE）、扩散加权成像（diffusionweighted imaging，DWI）较MRS应用相对成熟，MRS联合其他功能成像也逐渐应用于卵巢肿瘤定性诊断。

3.1MRS对卵巢肿瘤良恶性诊断MRS中Cho峰增高多提示卵巢肿瘤为恶性，同Cho峰在其他部位肿瘤良恶性鉴别方法相似，其特异性不高，Cho峰在少数实性成分为主的良性肿瘤中也可检测到。Booth等［7］发现14例恶性肿瘤中13例有Cho峰的升高，但1例卵巢纤维瘤Cho峰也增高。Esseridou等［8］应用3D MRS检测卵巢肿瘤与正常盆腔组织胆碱峰的差异，进一步指出Cho峰升高提示恶性的敏感度为89%，特异度为84%，阳性预测值为81%，Cho峰与肿瘤大小无相关性，其中2例未检测到Cho峰的卵巢癌病理分级上都是低级别，提示肿瘤Cho峰与肿瘤分化有一定关系。李等［9］也认为肿瘤的分化程度与Cho峰呈正相关，肿瘤的恶性程度越高，Cho峰越高，扩散加权成像利用平均ADC值区分高分化和中低分化卵巢癌，敏感度、特异度分别为94.4%、85.7%［10］。MRS应用于卵巢肿瘤病理分级方面仍处于初步阶段，有待大样本量进一步研究。MRS中利用Cho峰与Cr峰的比值可以得出胆碱的相对量，减少基线不稳的干扰，Stanwell等［11］对14例卵巢肿瘤病人进行研究，结果表明Cho/Cr值≥3提示肿瘤为恶性，肿瘤无Cho峰或Cho/Cr值≤1.5提示肿瘤为良性。Ma等［12］研究了69例附件实性肿瘤（27例良性，42例恶性）的MRS，取Cho/Cr值为7.46作为阈值，其诊断敏感度、特异度、准确度分别为94.1%、97.1%、91.2%。Stanwell等［11］与Ma等［12］报道Cho/Cr阈值相差明显的原因可能是研究范围不相同，Ma等［12］的研究对象除卵巢肿瘤外，还有输卵管来源肿瘤。DCE采用最大强化斜率（slope enhancement ratio，SER）区分良恶性肿瘤的特异度和准确度分别为85.7%和85.7%［13］，分别低于MRS的，可见MRS的补充作用。也有研究表明Lac峰增高提示肿瘤为恶性，Abramov等［14］对卵巢肿瘤离体细胞标本进行1H-MRS检测，发现卵巢恶性肿瘤（尤其低到中分化的肿瘤）中Lac含量明显增高。Cho等［2］研究发现在大多数卵巢恶性肿瘤和卵巢畸胎瘤中Lip峰明显增高。目前对其他代谢产物的研究相对较少。

3.2判定卵巢肿瘤组织类型

3.2.1Lip峰对卵泡膜细胞瘤/卵泡膜纤维瘤的诊断价值Zhang等［15］研究表明，DWI利用ADC值区分肿瘤良恶性具有统计学意义，但其在卵巢实性成分为主肿瘤如卵巢纤维卵泡膜瘤、卵巢Brenner瘤和卵巢恶性肿瘤之间没有明显差异，MRS独特的代谢物识别功能有助于区分卵巢纤维卵泡膜瘤与其他卵巢肿瘤。病理上卵巢卵泡膜细胞内含有大量脂肪小滴［16］，肿瘤丰富的脂肪成分使其在MRS上表现为Lip峰增高，Lip峰增高对卵泡膜细胞瘤/卵泡膜纤维瘤的诊断具有特异性［17］。Takeuchi等［18］研究了13例实性成分为主的卵巢肿瘤（包括7例卵泡膜细胞瘤/卵泡膜纤维瘤、2例纤维瘤、3例腺纤维瘤、1例纤维瘤病），发现7例卵泡膜细胞瘤/卵泡膜纤维瘤均检测到升高的Lip峰，1例纤维瘤中检测到较低的脂峰，结果显示Lip峰升高诊断卵泡膜纤维瘤/卵泡膜细胞瘤的敏感度为100%、特异度为92%、阳性预测值为88%。

3.2.2NAA峰对卵巢黏液性肿瘤的诊断价值NAA是仅存在于神经组织中的一种氨基酸衍生物，但近年来也有在神经组织外检测到NAA峰的报道。Hascalik等［19］在卵巢黏液肿瘤中检测到升高的NAA峰，Liu等［20］在黏液腺癌的颅脑转移瘤中检测到NAA峰的升高，经过相关蛋白质代谢组学的研究，推测NAA峰大部分信号是由含N-乙酰基黏液成分的代谢物如N-乙酰基糖蛋白产生，卵巢黏液性肿瘤中富含N-乙酰基糖蛋白，因此在MRS上可以检测到升高的NAA峰。Kolwijck等［21］在少数卵巢浆液性肿瘤中也发现NAA峰的升高，幅度比卵巢黏液性肿瘤的NAA峰低，因此NAA峰升高能为区分卵巢黏液性与非黏液性肿瘤提供有用信息。Takeuchi等［22］对32例卵巢肿瘤（黏液性9例，非黏液性23例）的MRS进行研究，以代谢物浓度高于2倍标准代谢物浓度为高NAA峰，高于1倍且小于2倍标准代谢物浓度为低NAA峰，发现9例卵巢黏液性肿瘤全部检测到高NAA峰，14例非黏液肿瘤检测到低NAA峰，由此推测除了N-乙酰基糖蛋白外还有其他的代谢物也对NAA峰有贡献；Takeuchi等［22］还利用LCModel软件对MRS代谢物浓度进行绝对定量，发现以NAA峰浓度为4.45 mM作为标准，诊断卵巢黏液肿瘤的敏感度为89%，特异度为86%，阳性预测值为80%，阴性预测值为92%。卵巢黏液型肿瘤有宫颈内膜样型和肠型黏液上皮，Woo等［23］研究此两种上皮来源的交界性黏液性卵巢肿瘤（mucinous borderline ovarian tumors，MBOT）MR特点，发现肠型MBOT体积更大，呈多分隔，更容易呈现蜂房样改变，而宫颈内膜样MBOT则倾向于两侧发病和乳头样改变。上皮来源卵巢肿瘤分为浆液性、黏液性、内膜样、透明细胞等亚型，这些亚型对于化疗的反应不同，内膜样和黏液性对于化疗反应较差［24］，有研究表明糖蛋白与卵巢肿瘤产生化疗抵抗及卵巢上皮肿瘤迁移有关［25］，MRS中NAA峰与卵巢肿瘤预后及药物抵抗等方面的关系有待于进一步研究。

4　MRS在卵巢肿瘤疗效及预后评估中的应用

4.1MRS评估肿瘤化疗疗效

4.1.1磷脂代谢物浓度对化疗疗效评估卵巢恶性肿瘤化疗常用药物主要有紫杉醇、顺铂、卡铂等。紫杉醇抑制有丝分裂，对于细胞代谢的影响主要表现为影响膜受体激动剂的活性、磷脂质的跨膜扩散及胆固醇的合成［26］。顺铂、卡铂等直接破坏细胞DNA抑制有丝分裂，其细胞毒性作用主要表现在顺铂可与细胞膜磷脂、膜骨架蛋白结合，破坏细胞膜、骨架功能，以上化疗药物对细胞磷脂代谢有影响［27］。MRS通过检测与之相关磷脂代谢物浓度异常，实现评估化疗疗效的目的，目前处于初步阶段，实验室研究相对较多，临床研究及报道相对较少。Abramov等［14］应用3种不同抗细胞分裂药物孵育卵巢恶性肿瘤细胞后，对其进行31P-MRS扫描，发现甘油磷酰胆碱（GPC）、甘油磷酰乙醇胺（GPE）、尿苷二磷酸糖（UDPS）的浓度均下降，GPC、GPE是磷脂代谢物，能抑制溶血磷脂的水解作用，下调细胞磷脂的分解速度，反映胞浆磷脂代谢系统的情况，可以提示肿瘤细胞骨架的稳定性和流动性，其浓度下降提示肿瘤细胞磷脂代谢紊乱，从而评估抑制有丝分裂化疗药物的活性；也有报道［28］显示对顺铂抵抗的A2780卵巢癌细胞应用顺铂药物后，行MRS扫描时各种代谢物没有明显改变，这从侧面反映出MRS监测药物疗效的可行性。

4.1.2Cho峰对化疗疗效评估有一些研究者对Cho峰评估化疗效果的作用进行研究，但研究结果并不相同，Sala等［29］研究发现顺铂化疗后有效组的病人Cho峰下降较多，但与无效组之间差异无统计学意义；而Pisanu等［30］应用高分辨力（即4.7 T以上）MRI对离体卵巢肿瘤细胞标本进行研究，结果显示，应用抑制细胞生长相关的化疗药物前后，肿瘤细胞Cho浓度没有明显变化。该方面内容的临床研究相对较少，其作用有待进一步探讨。

MRS不仅可以测量肿瘤大小的改变，还可以通过肿瘤组织代谢变化来评估化疗药物活性，进而评估其化疗效果，这弥补了血清CA-125具有波动性及实体瘤治疗疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）不适用于评估扩散性与微结节病变的不足，并且满足评估新的细胞毒性药物、抗血管生成药物活性的需要［31］。MRS对于评估卵巢肿瘤化疗疗效将具有广阔的应用前景。

4.2MRS评估卵巢肿瘤预后卵巢癌的预后取决于该肿瘤的国际妇产科协会（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）分期及肿瘤术后残留大小等多种因素［32-33］，此外，肿瘤的分化程度，淋巴、腹膜的转移情况对预后也有重要意义。虽然目前尚未见有MRS评估卵巢肿瘤预后的临床研究报道，但有研究间接提示MRS对卵巢癌腹膜转移瘤的检测有一定价值，如Wakefild等［31］研究发现，Cho峰及Lac峰升高可以出现在部分（＜50%）卵巢癌腹膜转移瘤中。但目前这方面的研究相对较少。

5　局限性和展望

MRS应用于卵巢肿瘤还处于起步阶段，目前，国内外多集中于研究1H-MRS在卵巢肿瘤中的作用，而对31P-MRS仅为初步研究。MRS技术尚不成熟，还存在一些问题：①由于盆腔解剖结构复杂，难于获得信噪比较高的MRS影像，在此基础上的代谢物分析会产生一定误差。②卵巢的研究样本量不足，有的还仅局限在离体实验中，今后随着大样本量研究的广泛开展，MRS对卵巢肿瘤的应用价值将会增大。③通过MRS成像，各种代谢物在一定程度上反映了肿瘤组织的代谢情况，这有助于判断肿瘤的性质及评估肿瘤治疗疗效，但尚需要结合其他影像技术，以获得综合的诊断信息。随着MR技术的不断发展以及对少见病例诊断经验的积累，MRS成像在卵巢肿瘤的定性诊断、疗效评估及预后方面将发挥越来越重要的作用。

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（收稿2015-07-12）

The research progress of magnetic resonance spectroscopy in evaluation of ovarian tumors

LIU Dong，TANG Guangyu.Department of Radiology，Shanghai Tenth People's Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200072，China