乳腺肿瘤血管生成与DCE-MRI参数的相关性研究

张涛涛杨晓棠

胸部放射学

乳腺肿瘤血管生成与DCE-MRI参数的相关性研究

张涛涛1杨晓棠2*

新生血管在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用，抗肿瘤血管生成是临床上治疗乳腺癌的一种重要方法，因此需要一种能够在活体中准确评估乳腺癌肿瘤血管生成、肿瘤血管结构及功能状态、抗血管治疗疗效的成像方法。目前，多种成像方法均可以用于显示肿瘤血管状态，其中动态增强MRI（DCE-MRI）是一种较常用的无创、无电离辐射的检查方法，具有MRI多序列、多参数、多方位以及高的软组织分辨力的成像特点，在乳腺癌的诊断、术前分期及治疗效果评估中具有重要的价值。就DCE-MRI参数对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断及乳腺癌新辅助化疗的疗效评估及预后监测予以综述。

乳腺癌；血管生成；动态增强磁共振成像；定量参数；半定量参数

DOI：10.19300/j.2016.Z3677

【Abstract】Angiogenesis plays an important role in the development of breast cancer.Anti-angiogenesis is an important method for clinical treatment of breast cancer.Therefore，it is needed a method to accurately assess breast tumor angiogenesis，tumor vascular structure and functional status，and the therapeutic effect of anti-angiogenesis in vivo.At present，multiple imaging methods can be used to display tumor blood vessel state，and dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging（DCE-MRI）is a common noninvasive method without ionizing radiation.With the advantages in multisequence，multi-parameter，multi-plane，and high soft tissue resolution，DCE-MRI plays an irreplaceable role in the diagnosis，staging and evaluation of treatment effect in breast cancer.We reviewed the role of DCE-MRI in the differential diagnosis of breast benign and malignant lesions and predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

【Key words】Breast cancer；Angiogenesis；Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging；Quantitative parameters；Semi quantitative parameters

Int J Med Radiol，2016，39（2）：142-145

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居女性癌症发病率的第1位，死亡率的第6位［1］。在我国，每年新发病例约为5万例，并且近年来发病呈年轻化趋势。肿瘤新生血管在乳腺癌的生长、侵袭及转移中具有重要作用，抗肿瘤血管生成目前已成为乳腺癌治疗的一种主要方法。动态增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）作为一种无创显示肿瘤血管的成像方法已被广泛应用于临床。本文就DCE-MRI参数对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断及乳腺癌新辅助化疗的疗效评估及预后监测予以综述。

1　乳腺癌微血管密度及血管内皮生长因子表达特点

从生物学方面分析，乳腺癌属于富血供肿瘤，其发生侵袭及转移均与肿瘤血管的生成有密切关系。肿瘤周围新生血管的形成为肿瘤组织提供了充足的氧气和营养。微血管密度（microvessel density，MVD）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的反映肿瘤血管生成最可靠的指标［2］。近年来主要应用单克隆抗体计数MVD，MVD计数目前已经成为评价肿瘤血管生成的金标准，并且可以应用于不同类型的恶性肿瘤［3-4］。一些研究者［5-6］发现，于肿瘤与正常组织交界区MVD分布最高。Muhammadnejad等［7］进一步研究发现，MVD升高与乳腺癌进展加速、肿瘤细胞核异型性及肿瘤血管浸润密切相关。

作者单位：1山西医科大学医学影像学系，太原030001；2山西省肿瘤医院MR-CT室

通讯作者：杨晓棠，E-mail：yxtbean@126.com

*审校者

VEGF是目前已知促进血管生成作用最强的因子，对肿瘤的形成及发展起着重要作用［8］。VEGF广泛分布于肿瘤血管内皮，刺激血管内皮细胞表面的VEGFR-1及VEGFR-2引起肿瘤组织血管及淋巴管的形成［9］；同时大量研究［10-12］表明，VEGF在多种不同肿瘤内均能够提高肿瘤血管通透性，引起肿瘤细胞的侵袭及转移。

2　DCE-MRI研究背景

DCE-MRI是一种结合形态学及血流动力学改变的检查方法，通过引入增强对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）采集组织T1值的动态变化数据对病灶进行分析。对比剂本身对组织并不具有生物学特性，仅通过渗透作用随机分布于血管通透性高的组织区域，从而产生强化作用，其强化程度取决于病灶的血供情况及血管通透性状况。

肿瘤血管的生成是乳腺癌关键的生物学行为，肿瘤血管具有分布杂乱、不均匀，粗细不等，管壁结构异常，通透性增高，动静脉瘘形成等特点［13］。DCEMRI可以反映肿瘤强化特点、血管通透性、细胞外间隙等，从而观察肿瘤组织的血管分布及特点。有研究［14］表明，DCE-MRI对乳腺癌诊断的敏感度可达100%，特异度为66.7%，明显高于常规MRI检查及其他影像检查方法。

2.1DCE-MRI半定量分析半定量分析是根据时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）类型测定相关的半定量参数来诊断乳腺疾病。半定量参数主要包括强化峰值、达峰时间、早期强化率、早期强化速率等，它们仅表示对比剂经血管进入血管外细胞外间隙的的程度及速率，并不能定量反映病灶内对比剂浓度变化，因此不能准确反映肿瘤的生物学特性［15］。

2.2DCE-MRI定量分析定量分析是通过建立生物模型将病灶处兴趣区定义为具有血管空间及血管外空间的“两室模型”，定量计算药代动力学参数，包括：容量转移常数（Ktrans），表示对比剂自血管内转移到血管外细胞外的速率；流出速率常数（kep），表示对比剂自细胞外血管外返回血管内的速率；血管外细胞外间隙容积分数（ve）；血浆空间容积分数（vp），代表血浆的体积分数。这些参数反映瘤体内对比剂的分布及转运特点，揭示病灶的血流动力学特点，评价肿瘤血管的生成，在乳腺癌的诊断及预后评估中发挥重要作用。

3　DCE-MRI半定量参数与乳腺癌肿瘤血管的研究现状

TIC曲线是肿瘤内血液流入及流出等多种因素的综合反映，对于乳腺癌的诊断具有重要的价值。Kuhl等［16］将TIC曲线分为3型，Ⅰ型为流入型，其强化曲线表现为持续上升型；Ⅱ型为平台型，其强化方式表现为增强早期肿瘤强化明显，中晚期强化信号不再增加；Ⅲ型为流出型，其强化方式为增强早期信号逐渐增加，信号强度达峰值后降低。依据TIC曲线的类型可以对乳腺病变的性质做出初步的判断。Kuhl的研究同时表明，Ⅰ型常表示良性病变；Ⅱ型良恶性均可；Ⅲ型高度提示乳腺癌可能。

3.1对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断乳腺癌生长较快，通常有多支供血血管，并且血管粗大、分支密集，因此对比剂可以迅速达到高峰，TIC常表现为流出型曲线。而TIC反映肿瘤血流灌注及廓清情况，是对比剂在肿瘤组织内分布情况的直观表现，可间接揭示肿瘤的血流动力学变化。通过对TIC曲线的分析可以得出一系列半定量参数值，如，乳腺癌早期强化率及最大强度投影血管计数明显大于乳腺的其他良性病变；而乳腺癌的达峰时间明显低于良性病变。张等［17］研究表明乳腺癌的最大强化速率、早期强化率、强化峰值时间及TIC类型与MVD及VEGF具有相关性。李等［18］进一步研究发现，TIC类型与肿瘤边缘MVD关系最为密切，强化峰值时间与VEGF之间关系更为密切，而肿瘤中心MVD值与各半定量参数之间无明显线性关系。

3.2在乳腺癌新辅助化疗中的作用在乳腺癌的新辅助化疗中，部分药物除具有细胞毒性外还具有抗血管生成的作用。在新辅助化疗后，MVD明显减小，而MVD与乳腺癌的预后密切相关。一些研究表明［19-20］，对于新辅助化疗有效的病人，在新辅助化疗后早期强化参数（早期强化率、早期强化速率）、强化峰值参数（最大强化率、最大强化速率）以及流出参数（最大排泄率、最大排泄速率）均明显减低，强化峰值时间延长，TIC曲线有由流入型向流出型转变的趋势。

4　DCE-MRI定量参数与乳腺癌肿瘤血管的研究现状

DCE-MRI定量参数是通过注射对比剂采集血流动力学数据，利用药代动力学模型计算定量参数值（Ktrans、kep、ve、vp）。它可以克服半定量分析不能明确反映组织的内在生理特性的缺点，并可应用血流动力学模型定量分析肿瘤组织的微血管特点［15，21］。

4.1对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断正常组织血管较少，血管壁内皮细胞连接紧密，基底膜完整，而乳腺癌组织肿瘤血管管壁较薄，内皮细胞连接较为松散、缺乏平滑肌，因此导致肿瘤血管具有高度通透性及低的细胞外容积［13］。反映在定量参数方面表现为乳腺癌较正常乳腺组织及乳腺良性病变的Ktrans值及kep值明显增高［22］（最佳诊断切点值分别为0.858 min-1、0.676 min-1）。其中，良性病变的又高于正常乳腺组织，这可能与良性病变血管反应性增生有关。ve值在良恶性病变间不具有统计学差异，但在区别正常乳腺组织及病变间具有意义。因此，可以利用定量参数区别正常乳腺腺体和病变以及对乳腺良恶性病变的鉴别诊断。

4.2在乳腺癌新辅助化疗中的作用新辅助化疗可以降低局部进展期乳腺癌的临床分期，下调肿瘤分级，增加肿瘤根治手术切除率，杀灭微转移灶，因此新辅助化疗疗效判断是乳腺癌研究的一个重要领域。DCE-MRI定量分析已广泛应用于乳腺癌新辅助化疗的疗效评估及预后监测。

在对新辅助化疗疗效的预测方面，Li等［23］研究认为化疗前kep值在反应组明显大于非反应组；同时Pickles等［24］认为Ktrans对预测化疗反应性具有重要价值，并且Ktrans值越大代表肿瘤血管通透性越高，在新辅助化疗时药物更容易通过血管到达病灶而发挥作用。低灌注病灶不利于药物的释放，造成肿瘤组织缺氧，引起VEGF、缺氧诱导因子（HIF-1）等因子的高表达，并进一步导致MVD的升高，维持肿瘤的高代谢。但是MVD与临床病理间不具有相关性，可能由于肿瘤的异质性、内皮标志物（抗CD31、抗CD34、抗FⅧ-RA）或者热点选择的可变性等［25］。因此，低灌注乳腺癌对新辅助化疗不敏感且更容易进展及远处转移。

在利用DCE-MRI评估新辅助化疗疗效方面，由于DCE-MRI是基于肿瘤血管通透性的一种成像方法，在治疗过程中血管功能学变化早于形态学的改变，因此可以在早期评估肿瘤的新辅助化疗疗效。有研究［26］表明对新辅助化疗敏感的病人Ktrans及kep值较治疗前明显降低，而对新辅助化疗不敏感者其值会升高或者保持不变。Li等［27］研究证实，在抗肿瘤血管靶向治疗中，VEGF是重要的预后指标，Ktrans、kep值与肿瘤VEGF的表达呈正相关，因此可以利用DCE-MRI定量评估肿瘤VEGF的水平。

5　局限性

由于乳腺癌病理类型的多样性及不同的分子标记，在临床治疗过程中会依据具体情况选用合适的化疗药物。Loo等［28］通过对188例不同分子标记的乳腺癌病人的研究，结果显示MRI对三阴性及人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性者具有良好的检测能力，而对雌激素受体阳性及HER2阴性者检测效果却较差。但De Los Santos等［29］的研究表明分子亚型及全身治疗对MRI的预后判断无影响。另外，由于研究者在研究过程中采用不同的血流动力学模型可能对结果造成一定的影响。

6　小结

乳腺癌的生长、侵袭、转移及预后与肿瘤血管的生成有密切的关系，DCE-MRI可以无创地显示肿瘤血管的结构、功能及其治疗后的变化。但国内外关于DCE-MRI定量参数与VEGF及MVD相关性的研究较少，尚无统一的定论，因而还需要科学、合理、标准化的大量研究进一步证实。

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（收稿2015-07-31）（收稿2015-07-08）

Correlation between breast tumor angiogenesis and DCE-MRI parameters

ZHANG Taotao1，YANG Xiaotang2. 1 Department of Medical Imaging，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2 MR-CT Unit，Tumor Hospital of Shanxi Province