盐酸羟考酮的药理作用及其在临床上的应用

侯轶楠 米卫东

(1.解放军医学院，北京 100853；2.解放军总医院第一附属医院麻醉科，北京 100048)

盐酸羟考酮的药理作用及其在临床上的应用

侯轶楠1.2米卫东1

(1.解放军医学院，北京 100853；2.解放军总医院第一附属医院麻醉科，北京 100048)

疼痛是常见的术后反应，手术后疼痛的患者中有4/5需要术后镇痛剂。越来越多的证据显示，充分缓解术后疼痛不仅对于减轻患者痛苦十分必要，同时也可减少手术应激反应，缩短手术后的恢复期和观察期[1]。阿片类药物是最常用于治疗急性疼痛的药物，没有严重的不良反应，其中，盐酸羟考酮是一种半合成阿片类药物，1960年以来，芬兰一直使用盐酸羟考酮缓解成年人急性疼痛,许多国家甚至将盐酸羟考酮作为吗啡的替代药物，临床可通过静脉滴注、肌肉注射、经鼻给药、皮下注射、直肠栓剂、硬膜外注射和口服等途径给药[2]。随着盐酸羟考酮的临床应用越来越广泛，在使用的过程中会有新的问题出现，研究盐酸羟考酮的药理作用和总结其临床使用经验具有十分重要的意义。

1 盐酸羟考酮的药理作用

1.1 盐酸羟考酮的化学结构及镇痛机制 盐酸羟考酮的化学名称为4,5-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐，是由阿片生物碱蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片类药物，主要作用于中枢神经系统和平滑肌。盐酸羟考酮易溶于水，微溶于酒精。盐酸羟考酮是阿片受体的纯激动剂，镇痛活性通过激动μ-阿片受体与κ-阿片受体产生，其μ-阿片受体激动效应弱于吗啡，大约为吗啡的1/10～1/5，盐酸羟考酮与κ-阿片受体的结合能力低于μ-阿片受体，其镇痛作用不仅由μ-受体调节，可能还与κ-阿片受体有关。有研究认为激动κ阿片受体可有效减轻内脏痛，同时呼吸抑制作用轻微，没有躯体依赖作用，不抑制胃肠道蠕动[3]。但镇痛作用中两种受体所占比例不甚明确，这个问题目前仍然存在争议 。

1.2 盐酸羟考酮的药代动力学 盐酸羟考酮口服吸收良好，生物利用度为60%～80%，高于吗啡。口服控释剂型主要应用于慢性疼痛、癌症疼痛的治疗。其口服控释制剂给药后达峰时间为2.1～3.2 h，消除半衰期为4.5～8.0 h；其口服速释制剂给药后达峰时间为1.6 h，消除半衰期约为3 h。其静脉剂型主要用于治疗手术后急性疼痛，静脉给药后达峰时间为5 min，半衰期为3.5 h小时，镇痛效能与同剂量吗啡相当。

盐酸羟考酮的主要代谢途径是N-去甲基化成去甲羟考酮和O-去甲基化成羟吗啡酮，该过程主要由细胞色素P450酶和CYP2D6酶催化，所以肝P450酶诱导剂（卡马西平等）可以使药物浓度降低，从而减弱其镇痛作用。N-去甲基化是盐酸羟考酮代谢最重要的路径(约50%)，其两种代谢产物只有微弱的镇痛作用[4]。口服给药后大多数去甲羟考酮和羟吗啡酮经尿液以非结合的形式排出，口服给药24 h后只有8%～14%的盐酸羟考酮以游离的形式经肾排出[5]。

肾功能衰竭的患者应用盐酸羟考酮时，由于患者对药物代谢与清除能力受损，盐酸羟考酮清除率显著低于肾功能正常的健康人群，使盐酸羟考酮在身体中的存留量增加。在肾衰竭晚期，使用盐酸羟考酮个体间的代谢率差异非常大，因此，在这类患者中应该低剂量使用，并要密切关注重复使用时的反应[6]。由于盐酸羟考酮在肝脏代谢，肝功能受损会影响盐酸羟考酮的药代动力学和药效学，肝功能低下患者的盐酸羟考酮清除率显著低于肝功能正常的健康人群，其在身体中的存留量亦会增加。在肝病晚期，盐酸羟考酮的药物半衰期大于12 h。因此，对于中重度肝功能障碍者，需谨慎用药[7]。

1.3 盐酸羟考酮的药效学 盐酸羟考酮的脂溶性类似于吗啡，二者的脂溶性均比芬太尼差。盐酸羟考酮的蛋白结合率约为 40%～50%，与吗啡 (38%)接近。盐酸羟考酮主要与白蛋白结合，不受α-酸性糖蛋白的影响。有研究比较了盐酸羟考酮和吗啡的镇痛作用，他们对3组受试者分别给予吗啡(30 mg)、盐酸羟考酮(15 mg)以及安慰剂，口服给药30 min以后，观察盐酸羟考酮和吗啡对机械、热和电刺激产生疼痛的镇痛效果；结果表明，二者对3种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但盐酸羟考酮对由机械、热刺激导致的疼痛的镇痛效果优于吗啡[8]。用于产生相同的镇痛效果时，盐酸羟考酮与阿片类药物的剂量比为，盐酸羟考酮∶吗啡∶芬太尼∶舒芬太尼∶曲马多∶哌替啶=10:10:0.1:0.01:100:100[9]。

2 盐酸羟考酮的临床应用

2.1 手术后急性疼痛 手术后急性疼痛是人体对组织损伤和修复过程的一种复杂的生理反应，如果未得到及时有效的控制则会严重影响恢复。已有的研究结果表明，阿片类药物是治疗急性疼痛的首选药物，特别是盐酸羟考酮，相对于其他的阿片类药物，它具有更好的抑制内脏性疼痛的作用。静脉注射盐酸羟考酮是急性术后镇痛的有效治疗方法[10]。有研究比较了吗啡与盐酸羟考酮用于腰椎手术后患者术后静脉自控镇痛（PCIA）的效果，结果表明，一定量的吗啡和盐酸羟考酮均有很好的镇痛效果，且二者剂量相似，但盐酸羟考酮组患者阿片药物相关不良反应发生率更低。对于腹部手术患者，在小剂量用药的情况下，静脉注射盐酸羟考酮比吗啡能更快更有效地缓解疼痛[11]。有研究探讨了不同剂量盐酸羟考酮对腹部手术后急性疼痛的抑制作用，结果表明，在关腹前给予盐酸羟考酮，可以抑制腹部手术后疼痛，以0.1 mg/kg的盐酸羟考酮最为合适，既能达到良好的镇痛效果，又不影响患者苏醒[12]。另一项研究对比了口服盐酸羟考酮与鞘内注射吗啡在剖宫产手术后的镇痛效果，结果发现，两者的镇痛效果相似，且盐酸羟考酮组的瘙痒发生率更低。

2.2 癌症疼痛 临床上一般选择吗啡治疗癌症疼痛，但至少有20%的患者对吗啡无效，需要其他的阿片类药物协同才能缓解癌症疼痛。在后续研究中发现，盐酸羟考酮在控制癌症疼痛上效果较好，临床应用盐酸羟考酮产生恶心以及致幻的发生率较低[13]。尚未见有患者使用盐酸羟考酮后镇痛作用差或产生较大的不良反应的报道，96%的患者在癌症疼痛的治疗过程中改为使用盐酸羟考酮[14]。也有报道显示，在癌症疼痛患者中，口服吗啡、盐酸羟考酮以及氢吗啡酮产生了类似的疗效以及毒性反应[15]。口服盐酸羟考酮与吗啡控制癌痛的功效相似，虽然产生相同的镇痛效果，但盐酸羟考酮的平均剂量要少于吗啡，药效的差异可能与药代动力学因素有关。口服阿片类药物控制癌症疼痛，便秘是最常见也最难以控制的不良反应，但与纳洛酮联用可改善这一状况[16]。

2.3 在妇科手术中的应用 盐酸羟考酮在妇科手术中应用较多。邹志清等[17]探讨了盐酸羟考酮在妇科手术后抑制疼痛的作用，他们测试了16例患者，于手术关腹前给予盐酸羟考酮术后镇痛的半数有效量（ED50）为0.11 mg/kg，95%可信区间（CI）为（0.07～0.14 mg/kg），不影响苏醒。周宏伟等[18]观察了盐酸羟考酮注射液在妇科全子宫切除术后患者PCIA的疗效，他们选择了60例在蛛网膜下隙与硬脊膜外联合阻滞麻醉下行全子宫切除术的患者，随机分为芬太尼组和盐酸羟考酮组，给予相应药物镇痛，结果表明，两组患者在各观察时间点的平均动脉压、心率、脉搏氧饱和度、疼痛视觉模拟评分（VAS）无明显差异；PCIA按压次数、使用补救镇痛的病例数，恶心、呕吐和皮肤瘙痒等不良反应的发生率，两组间有明显差异：盐酸羟考酮组总的PCIA按压次数为（4.7 ± 1.3）次，芬太尼组总的PCIA按压次数为（13.6 ± 2.4）次；盐酸羟考酮组补救镇痛次数为2次，芬太尼组补救镇痛次数为10次；盐酸羟考酮组有2例患者出现恶心，芬太尼组12例患者出现恶心、7例患者发生呕吐、6例患者出现皮肤瘙痒。盐酸羟考酮组镇痛效果更佳，且不良反应发生率更低。

2.4 神经病理性疼痛 大多数癌症患者都患有神经性疼痛，多数是由肿瘤压迫或神经损伤所引起（损伤性疼痛+神经性疼痛）。盐酸羟考酮对神经病理性疼痛的镇痛作用疗效确切，能有效地缓解疼痛和改善患者的生活质量[19-20]。

在一定时间内为防止某不良事件或为促进某有利事件在一位患者身上的发生，临床医师所需要治疗的病例数称为需治疗例数，它是用来衡量药物之间相对疗效的一种特殊参数。其值越小，所产生的临床效应就越大[21]。盐酸羟考酮用于治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病神经病变引起的疼痛效果显著[22]。研究显示，盐酸羟考酮在缓解由干扰素-α导致的多神经疾病性疼痛中也显示出了确切的疗效，在3个星期的盐酸羟考酮治疗后，患者的VAS疼痛评分从8分下降到2 分，显著地改善了患者的生活质量[23]。

2.5 联合用药 吴树彪等[24]研究了盐酸羟考酮注射液复合丙泊酚在无痛人工流产术中的麻醉效果，结果表明，低剂量组体动发生率高，高剂量组呼吸抑制、恶心、呕吐发生率高，盐酸羟考酮注射液0.1 mg/kg 复合丙泊酚用于无痛人工流产术，麻醉效果确切，不良反应少，患者满意度高。魏晓永等[25]探讨了盐酸羟考酮与曲马多联合应用于剖宫产术后患者PCIA的效果，发现盐酸羟考酮与曲马多均可降低剖宫产术后静息痛和运动痛，盐酸羟考酮降低剖宫产术后宫缩痛效果更好，患者更满意。张柏银等[26]研究了盐酸羟考酮复合舒芬太尼经PCIA在脊柱外科术后的应用，结果表明，盐酸羟考酮联合舒芬太尼PCIA用于脊柱外科术后镇痛，能改善患者镇静、镇痛评分，减少镇痛药物消耗量，且不增加术后不良反应发生率。

3 盐酸羟考酮的使用禁忌证

虽然研究表明盐酸羟考酮在镇痛方面有很多优势，但其仍具有阿片受体完全激动剂典型的不良反应，会产生耐受性和依赖性，以及恶心、呕吐、便秘等情况的发生。可使用适当的缓泻剂和止吐药预防。临床应用时要严格掌握其禁忌证，包括：对盐酸羟考酮或药物中任何其他成分过敏者，呼吸抑制，头部受损，麻痹性肠梗阻，急腹症，慢性阻塞性气道疾患，肺源性心脏病，慢性支气管哮喘，高碳酸血症，中度至重度肝功能受损，严重的肾功能受损，便秘，同时服用单胺氧化酶抑制剂或停用后2周内，妊娠，其他任何禁止使用阿片类药物的情况。

4 小 结

盐酸羟考酮是目前临床上唯一可使用的双阿片受体激动剂。相对于传统的阿片类药物有其显著优势：①缓解内脏痛作用明显；②免疫抑制作用轻；③胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用轻，不良反应少等。能安全有效地改善疼痛和提高患者满意度。但其静脉制剂于2014年12月才于我国上市，在我国的临床使用经验尚少。随着对盐酸羟考酮的药理学和复方新剂的进一步研究，未来在不同的领域中将有更加广泛的临床应用。但盐酸羟考酮也具有一定的成瘾风险，临床上应当正确认识其在疼痛治疗中所起到的作用。

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2016-09-21)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04. 017

米卫东，主任医师（E-mail:mwd1962@sina.cn）