荨麻疹的非IgE介导机制

陈佰超 李巍

荨麻疹的非IgE介导机制

陈佰超 李巍

荨麻疹是皮肤科常见疾病，以皮肤风团伴瘙痒为主要特征。长期以来，一直认为荨麻疹是肥大细胞表面高亲和力的IgE受体与抗原发生交联，引发肥大细胞脱颗粒释放组胺所致。然而，研究发现，Ⅱ～Ⅳ型变态反应及非免疫机制均可介导肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化。肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化后脱颗粒，释放组胺及炎症介质，共同参与荨麻疹的发生发展。正确认识荨麻疹发病的非IgE介导机制，有助于更深刻地理解荨麻疹临床表现的多样性，指导临床开展规范的过敏原检测，为治疗提供新的理念。

荨麻疹；肥大细胞；嗜碱性粒细胞脱颗粒试验；组胺；炎症趋化因子类；血液凝固因子

荨麻疹是皮肤黏膜暂时性血管通透性增加而引起的局限性水肿，以皮肤出现大小不等的风团伴瘙痒为主要特征。荨麻疹病因复杂，发病机制尚不十分清楚。传统观念认为荨麻疹多与过敏有关，即IgE介导的Ⅰ型变态反应。过敏原致敏以后产生特异性IgE与肥大细胞表面的高亲和力的IgE受体（FcεRⅠ）结合，当过敏原再次进入人体与IgE-FcεRⅠ结合发生交联，致使肥大细胞活化脱颗粒。然而人们在临床工作中发现，荨麻疹患者特异性IgE的检出率并不高。国外有学者分析了105例荨麻疹患者的过敏原特异性 IgE，其检出率不到 50%［1］。李慧等［2］的一项研究发现，荨麻疹患者IgE的检出率不足40%，与患者症状明确相关的过敏物质更少，提示特异性IgE过敏原之外的其他因素，可能是荨麻疹特别是慢性荨麻疹的主要发病机制。

作者单位：710032 西安，第四军医大学西京皮肤医院

1 自身免疫机制（Ⅱ型变态反应）

自身免疫机制是过去10余年慢性荨麻疹研究的最重要进展之一，大约35%～40%的慢性荨麻疹患者存在IgG自身抗体。这些自身抗体，包括抗自身IgE的IgG类自身抗体、抗IgE受体的IgG类自身抗体以及抗自身抗原的IgE抗体3种形式［3-4］。自体血清皮肤试验，体外组胺释放试验以及免疫印迹试验均证实这一点［5］。这些自身抗体只有在补体的参与下，才能与相应的受体结合促使肥大细胞活化脱颗粒，其原因是它们属于固定补体的IgG亚型（IgG1和IgG3）。这些抗体与IgE或IgE受体结合后发生受体间交联，同时活化补体产生C5a与肥大细胞的C5a受体结合产生过敏毒素，启动肥大细胞信号转导级联反应，首先是免疫受体酪氨酸活化基序上FcεRⅠ的γ链和β链发生反应，进而免疫受体酪氨酸活化基序与Src家族蛋白酪氨酸激酶相关联，启动下游信号通路合成促炎因子，释放组胺、肝素等化学介质［6］。

2 循环免疫复合物机制（Ⅲ型变态反应）

免疫复合物介导的荨麻疹在临床上比较少见。然而，在感染性疾病和系统性红斑狼疮等一些产生大量循环免疫复合物的疾病，有时可以观察到荨麻疹样皮损的出现，推测可能与循环免疫复合物活化肥大细胞有关。血清抗体与可溶性抗原结合形成的免疫复合物可以与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上免疫球蛋白的Fc段结合，依据不同的IgG受体级联信号分子的不同，免疫复合物与相应的IgG受体结合就会产生启动或抑制信号［7-8］，从而激活或抑制肥大细胞脱颗粒。

3 T细胞介导机制（Ⅳ型变态反应）

T细胞可以介导荨麻疹的致病过程。首先，在荨麻疹皮损中，发现有活化的CD4+T细胞浸润［9］。其次，使用环孢素等针对T细胞的药物治疗难治性荨麻疹有效。功能研究和表型分析均证实，存在免疫紊乱状态的患者其调节性T细胞的功能降低。因此，推测CD4+CD25+FOX P3+调节性T细胞的比率降低，可能促进了慢性荨麻疹的自身免疫反应［10］。

4 神经内分泌机制

荨麻疹患者发病前常有精神诱因，心理应激也可以使荨麻疹的病情加重，提示神经精神因素可能与荨麻疹有关［11］。有学者认为，精神心理因素所致的神经内分泌系统功能失调可能参与了荨麻疹的发病。硫酸脱氢表雄酮在神经系统的免疫调节平衡中发挥了重要作用［12］。慢性荨麻疹患者的血清硫酸脱氢表雄酮浓度明显降低［13］，目前尚无法解释这是荨麻疹的伴随现象还是其致病因素［14］。

神经递质是在化学突触间发挥信使作用的特殊分子，是维持正常人体生理功能的重要物质。慢性自发性荨麻疹的发病可能与神经和内分泌系统的相互作用有关，通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、交感-肾上腺髓质系统、皮肤局部神经系统3个途径活化肥大细胞，其中皮肤局部神经系统直接活化肥大细胞是荨麻疹发病的潜在机制。有学者发现，精神压力促使脑干蓝斑核释放去甲肾上腺素，经过级联神经传导通路，致使肾上腺髓质释放去甲肾上腺素入血与肥大细胞的α肾上腺素受体结合，导致肥大细胞脱颗粒［15］。研究发现，人体少汗区皮肤的肥大细胞表达胆碱能受体（毒蕈碱3），其表达模式与邻近汗腺上皮细胞类似，因此推测，人体运动促使交感胆碱能神经兴奋释放的乙酰胆碱在引起汗腺分泌汗液的同时作用于邻近的肥大细胞释放组胺［16］。体外研究提示，慢性自发性荨麻疹患者的血清皮质醇浓度升高，嗜碱性粒细胞对促肾上腺皮质激素及其释放因子反应性增高。动物实验证实，模拟精神压力的神经刺激导致神经生长因子、血管活性肠肽等神经肽的分泌，进而活化肥大细胞。鸦片类物质的神经源性作用能够诱导肥大细胞释放组胺［17］。

5 性激素机制

女性的慢性荨麻疹患病率是男性的两倍，提示性激素在荨麻疹发病中可能具有一定的作用，然而，关于性激素与荨麻疹关系的研究比较少。有学者发现，生理浓度的雌激素与α雌激素受体结合能够活化肥大细胞脱颗粒［18］。另有学者发现，雌激素能够促进小鼠肥大细胞或人嗜碱性粒细胞释放组胺，孕、雄激素则抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺。荨麻疹的发病可能与怀孕、更年期等存在性激素变化的生理状态有关，然而尚未发现雌、孕激素作为一种直接因素参与荨麻疹的发病。不明来源或环境污染物合成的雌激素更容易聚集在人体内，理论上能诱导肥大细胞快速释放组胺，有学者把这个理论作为慢性自发性荨麻疹的发病基础［19］。

6 凝血因子机制

人们观察到自体血浆所致的自身反应阳性率明显高于自体血清皮肤试验，由于血浆和血清所含的自身抗体相同，因此，很可能是凝血因子在荨麻疹发病中起一定作用。Farres等［20］选取30例慢性自发性荨麻疹患者，测定他们血浆内D-二聚体和凝血因子Ⅶ的水平，发现患者两者的血浆浓度显著高于健康对照者，D-二聚体水平与病情的严重程度成正比。在病情完全缓解后两者的血浆浓度明显下降。因此认为，外源性凝血途径可能参与慢性自发性荨麻疹的致病过程。研究发现，荨麻疹的严重程度与凝血反应的程度相关联。凝血酶能够提高血管的通透性，诱导过敏毒素C5a的产生，活化肥大细胞脱颗粒［6］。

7 直接诱导机制

非免疫激动剂可以直接与肥大细胞的受体结合激活肥大细胞。此类物质包括P物质、脑内啡肽、生长抑素等。他们促使肥大细胞脱颗粒和释放促炎症分子，尤其在活化的免疫系统产物降低肥大细胞的释放阈值时这种反应更加活跃［6］。皮肤后微静脉周围的炎症细胞渗出物能够释放活性因子诱导肥大细胞脱颗粒。细胞外基质片段（内皮抑素和血小板反应蛋白1）在慢性自发性荨麻疹的发病机制中具有潜在的作用［21］。肥大细胞的各种膜受体与相应配体（多肽、微生物代谢物、补体片段等）直接作用，激活肥大细胞释放血管活性物质产生皮肤风团，这并不依赖预先形成并储存于肥大细胞所脱颗粒内的介质（组胺、5 羟色胺）的释放［6］。

8 效应细胞机制

部分荨麻疹的发病可能主要源于效应细胞或亚细胞的异常，而非自身免疫机制所致。荨麻疹的效应细胞是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，两者的数量水平及其细胞内分子的异常调节可能参与了荨麻疹的发病。慢性荨麻疹患者的嗜碱性粒细胞数量与病情严重程度成反比［6］。相反，肥大细胞的数量则明显升高，延迟压力性荨麻疹浸润的肥大细胞能够到达深层皮肤［22］。有学者发现，慢性荨麻疹嗜碱性粒细胞活化的标志分子CD63表达水平上调［23］。荨麻疹患者的肥大细胞和嗜碱性粒细胞内的信号转导调节异常［24］。脾酪氨酸激酶和Src homology 2分别是嗜碱性粒细胞内的正负信号调节分子。慢性荨麻疹患者嗜碱性粒细胞的脾酪氨酸激酶和Src homology 2的水平都有改变。有学者使用单克隆抗IgE抗体活化荨麻疹患者的嗜碱性粒细胞，发现50%的受试者嗜碱性粒细胞释放的组胺明显下降，这再次证实了嗜碱性粒细胞的功能异常可能是荨麻疹发病的一个关键因素［6］。

9 遗传分子机制

荨麻疹患者一级亲属的患病率增加［25］。近年来，遗传分子机制被认为可能参与了荨麻疹的发病。这种机制尤其在阿司匹林不耐受型荨麻疹的发生发展中具有重要作用［26］。阿司匹林不耐受型荨麻疹患者的次要等位基因FcεRⅠα-344C＞T的多态性频率高于对照组［27］。FcεRⅠ等组胺相关基因的多态性被认为参与了肥大细胞的活化和组胺的代谢过程。用候选基因和全基因组方法进一步研究将会对遗传机制有新的认识，进而为区分荨麻疹表型提供新的标志基因和潜在的治疗靶点。

10 假性过敏反应

假性过敏反应是食物或药物中的小分子物质所诱发的假变应原反应，这种情况下肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化并不依赖于IgE，而是通过少量的IgG、IgM介导［28］。

11 结语

荨麻疹的发病机制非常复杂。非IgE介导的机制涉及许多炎症细胞、细胞因子以及趋化因子等，同时也涉及神经、免疫及凝血系统等。目前很多因素的具体作用机制尚不清楚，还有少数荨麻疹目前尚无法阐明其发病机制，甚至可能不依赖于肥大细胞活化。随着研究的深入，荨麻疹的发病机制会更加清晰，将为更好地治疗荨麻疹提供有力依据。

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Non-IgE-mediated pathogenesis of urticaria

Chen Baichao,Li Wei.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Urticaria is a common skin disease mainly characterized by wheals and itching.It has been long considered that the cross-linking of high-affinity immunoglobulin E （IgE） receptors on mast cells with antigens induces mast cells to degranulate and release histamines,which finally result in the occurrence of urticaria.However,recent studies have found that typeⅡ-Ⅳallergy and non-immune mechanisms can mediate the activation of mast cells and basophils.Activated mast cells and basophils degranulate and release histamines as well as inflammatory mediators,which are concomitantly involved in the occurrence and development of urticaria.Correct understanding of IgE-independent mechanisms in the pathogenesis of urticaria is helpful to further understand the diversity of its clinical manifestations,standardize detection of allergens in clinical practice,and to provide new theoretical basis for its treatment.

Urticaria； Mast cells； Basophil degranulation test； Histamine； Chemokines； Blood coagulation factors

Li Wei,Email:liweiderma@163.com

2015-06-16）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.018

李巍，Email:liweiderma@163.com