A型肉毒毒素在几种皮肤病的应用进展

刘爱英 訾绍霞 靳汪洋

A型肉毒毒素在几种皮肤病的应用进展

刘爱英 訾绍霞 靳汪洋

近年来，随着A型肉毒毒素作用机制和临床研究的不断深入，其在皮肤病的应用范围日渐增多。A型肉毒毒素的植物神经系统效应可治疗腋部多汗症和手部多汗症，其镇痛效应可治疗带状疱疹后遗神经痛，因其抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖和胶原蛋白的合成，可治疗瘢痕疙瘩及瘢痕。A型肉毒毒素可短暂麻痹骨骼肌，达到延缓皱纹深化的作用。A型肉毒毒素注射的最大弊端就是只能暂时缓解或消除症状，若想长期控制就必须反复注射，许多报道表明，A型肉毒毒素注射最多只能维持12个月。

肉毒杆菌毒素类，A型；多汗症；神经痛，带状疱疹后；瘢痕疙瘩；皮肤衰老

肉毒毒素是由革兰阳性厌氧芽孢肉毒杆菌在生长繁殖过程中所产生的一种细菌外毒素，是一种150 000的双链DNA蛋白，由3个不同的功能区组成，即N末端催化域区、内部转移域区和C末端受体结合域区。按其抗原性的不同可分为A、B、C、D、E、F、G7个型。由于肉毒毒素可有效抑制胞外分泌和神经递质的释放，用于临床治疗的高效性、耐受性、持久性和安全性，现成为广泛使用的一种治疗性蛋白质［1］。A型肉毒毒素毒力最强、稳定，易于生产、提纯和精制，且最早应用于试验研究及临床。

1 多汗症

多汗症是一种常见的难以治愈的疾病，由于交感神经过度兴奋引起汗腺分泌过多的汗液。目前病因尚不清，与家族遗传的染色体14q异常有关。包括全身性多汗和限局性多汗，局部多汗症多见于腋部、手掌或足底、面部，虽然不会影响患者的身体健康，但会影响正常工作或生活，甚至会使患者产生心理障碍不愿意参与正常的社交活动［2］。近年来，A型肉毒毒素用于治疗多汗症并取得了令人满意的疗效，主要通过4个步骤阻断神经终末-突触释放乙酰胆碱：①快速特异不可逆地与突触前神经表面相应受体结合；②毒素被摄入细胞囊泡；③毒素通过细胞内囊泡进入胞质；④毒素激活蛋白分解过程，干扰胞吐作用，使乙酰胆碱释放受阻。也有研究发现，肉毒毒素的轻链是锌肽链的内切酶，其作用底物是一种与乙酰胆碱囊泡停靠和胞吐有关的融合蛋白，由突触前体相关蛋白、囊泡相关膜蛋白和突触融合蛋白组成的一种复合物，各型肉毒素治疗均是通过阻止或影响该复合物的形成使乙酰胆碱释放受阻。乙酰胆碱是植物神经系统副交感大部分节后纤维以及支配汗腺的交感神经节后纤维的神经介质，这些纤维支配不同的腺体，注射A型肉毒毒素到汗腺处阻断了这些节后纤维与受支配腺体间的兴奋传递，阻断乙酰胆碱释放，从而使汗腺的分泌停止或减少［2-3］。

作者单位：100028 北京，煤炭总医院皮肤性病科

腋部多汗症：是由于腋窝的汗腺功能亢进，分泌旺盛，汗液排出增加所致，腋下大量出汗，严重者可把衬衣湿透，加上上肢的活动摩擦，局部皮肤会出现浸渍，糜烂。当发生腋臭时，其味难忍，给患者的日常生活及社交活动带来很大影响。2011年美国预计发病率高达1.4%［4］。腋部多汗症的定量标准，即在室温20℃～25℃，相对湿度20%～80%的条件下，腋部5 min出汗多于50 mg，Minor淀粉试验定量测定，将2%碘溶液涂于干燥的皮肤，干后撒上淀粉，汗液能使其变为蓝色，以此来标记范围。重力剂测定通过滤纸在一定时间（1～5 min）吸汗重量的增加，测出汗液体积［5］。已有研究证实，A型肉毒毒素治疗腋部多汗症安全有效，患者满意度高，几乎无不良反应。通常每侧腋部根据受累面积推荐使用剂量为 50～100 U［2-3］。Lowe 等［6］比较每侧腋部 75 U、50 U的A型肉毒毒素和安慰剂治疗322例多汗症患者，78%的患者均能完成该试验。在治疗后7 d、4周和8周通过电话随访，此后每4周随访1次。结果显示，75 U、50 U和安慰剂组止汗的平均有效时间为 197 d、205 d 和 96 d。Brehmer等［7］报道 139 例原发性腋部多汗症患者进行A型肉毒毒素治疗，每侧腋部50U，至少完成1次注射，其中101例患者完成反复注射3次，对注射1次、2次、3次后患者疗效持续时间进行比较分析，结果显示，重复注射3次与注射1次和2次，注射2次和注射1次之间，74.3%的患者疗效持续的时间有显著性差异，反复3次注射疗效持续的时间明显延长。Lecouflet和Leux［8］针对A型肉毒毒素反复注射治疗原发性腋部多汗症，进行了83例患者的回顾性分析研究，结果显示反复注射可以明显延长疗效持续的时间。Güleç［9］在 2012 年主要针对注射疼痛进行了双盲对照研究，比较了每侧腋部50 U的A型肉毒毒素分别用氯化钠生理溶液和利多卡因稀释后注射，结果显示，利多卡因稀释组注射疼痛较氯化钠生理溶液组明显减轻，止汗作用2组相当，差异无统计学意义。Paracka等［10］针对A型肉毒毒素注射局部疼痛进行研究发现，一氧化二氮/氧的混合物是一种安全、有效、快速缓解疼痛并能减少注射后并发症发生的止痛剂。Rezende和Luz［11］研究发现，A型肉毒毒素治疗腋部多汗症后明显提高患者的生活质量。Scamoni等［12］对50例传统治疗无效的原发性腋部多汗症患者进行了局部注射A型肉毒毒素，结果发现，治疗安全有效，无明显不良反应，唯一的不足是需要反复注射和费用较高。

手掌多汗症［13］：是指因交感神经兴奋性异常升高导致手部极易出汗的综合征，患者平时就容易出汗，若遇到情绪紧张或气温略为升高则汗流增多，给患者工作或生活带来极大困扰。Davarian等［14］也进行了8例严重手掌多汗症患者的双盲对照研究，治疗后2、4、8和12周进行随访，结果显示，A型肉毒毒素治疗组手出汗较氯化钠生理溶液治疗组手出汗明显减少，但只有治疗后12周两组比较差异有统计学意义。Rajagopal和Mallya［15］进行了局部注射A型肉毒毒素和外用氯化铝六水合物（aluminium chloride hexahydrate）治疗手掌多汗症的比较研究，方法是60例手掌多汗症患者随机分成2组，一组每只手掌注射A型肉毒毒素100 U，另一组局部数字超声导入氯化铝六水合物，4周后进行疗效评估。结果显示A型肉毒毒素组疗效和疗效持续时间明显高于氯化铝六水合物，差异有统计学意义。Lecouflet等［16］回顾分析了2001年至2012年期间A型肉毒毒素注射治疗的28例原发性手掌多汗症患者，每侧手掌单剂量250 U，结果显示，1次注射和多次注射后疗效持续的时间平均为7个月，多次注射持续时间最多达9个月，二者之间比较差异有统计学意义。

2 带状疱疹后遗神经痛

带状疱疹后神经痛（PHN）是指带状疱疹急性发病后疼痛持续3个月以上者，以感觉神经系统损伤为基础的严重的神经病理性疼痛。发病率高达20%，疼痛持续时间一般为数月至数年不等，可累及全身各处，但以胸背部多见。这种顽固性剧烈疼痛造成患者心理及生理上极大痛苦，严重影响生活质量。目前对于带状疱疹后神经痛的发病机制尚不明确，但多数研究认为在年龄＞60岁，尤其＞80岁或是机体免疫力低下时，位于脊髓背根神经节内的带状疱疹病毒被再次激活，使得脊神经感觉支发生严重变性甚至缺失，引起疼痛传导通路发生异常，导致神经中枢对疼痛的敏感性增高，机体感受疼痛的阈值降低，使得机体处于痛觉超敏状态，产生神经病理性疼痛［17-18］。对于一部分药物难治性PHN，有报道用A型肉毒毒素局部注射可明显减轻疱疹后神经痛程度［19］。Emad 等［20］进行了局部注射 A 型肉毒毒素治疗PHN的研究，方法是选取PHN＞1个月的15例患者，局部注射每10 cm进行2个点注射，每个点注射7.5 U，治疗后第2、14、30天进行随访观察，结果发现，注射后第2天VAS疼痛评分下降明显，随着时间延长VAS疼痛评分又有所增加。有学者对60例PHN患者进行了随机、双盲、安慰剂对照试验，分别给予A型肉毒毒素5 U/ml、0.5%利多卡因和氯化钠生理溶液（安慰剂）经皮注射治疗，结果发现，与治疗前相比，治疗7 d和3个月时，A型肉毒毒素组较另外两组的视觉评分显著降低、睡眠时间明显改善，进一步验证了A型肉毒毒素治疗PHN可能是缓解难治性神经疼痛的一种替代选择。Apalla等［21］进行了A型肉毒毒素和安慰剂治疗PHN的随机、双盲、平行研究，30例PHN患者随机分成两组，观察指标为疼痛缓解和睡眠质量改善情况，结果显示，A型肉毒毒素治疗组患者在疼痛和睡眠质量明显改善并能持续16周，得出结论A型肉毒毒素治疗PHN安全有效，耐受性好。A型肉毒毒素治疗顽固性PNH机制尚未完全明确，可能通过：①作用于神经肌肉接头突触前膜，抑制神经递质乙酰胆碱释放，产生化学性去神经支配和松弛肌肉的作用；②作用于肌梭Ⅰa传入纤维降低肌梭活性从而调节感觉返环；③抑制神经肽释放，抑制神经源性炎症，减少传入神经冲动；④逆向传入中枢神经系统，直接调节P物质、脑磷脂的表达，直接抑制神经-血管系统的活性，影响中枢疼痛调节系统，从而缓解疼痛［22］。

3 瘢痕疙瘩及瘢痕［23-25］

瘢痕疙瘩是由于机体炎症反应，胶原纤维的合成与降解不平衡、异常黏多糖的出现以及成纤维细胞的增生所造成。这种瘢痕不利于美观，还会出现局部痛痒，甚至对肢体功能造成影响，让患者承受巨大的生理疼痛和心理负担。近年来有研究证实，A型肉毒毒素对瘢痕的增生挛缩有抑制作用，临床上应用其治疗增生性瘢痕可以使痛痒症状减轻，而且可以使瘢痕萎缩扁平。A型肉毒毒素局部注射后，一方面可以通过药物渗透作用松解瘢痕深层肌肉的牵拉；另一方面能够抑制瘢痕内成纤维细胞的增殖和成纤维细胞胶原蛋白的合成；更重要的是还能够通过抑制成纤维细胞内转化生长因子β等细胞因子形成。转化生长因子β刺激由成纤维产生的胶原及其他基质成分的沉积，抑制胶原酶，阻断血纤维蛋白溶解酶原抑制物，刺激成纤维细胞纤维化，促进瘢痕形成。A型肉毒毒素也会影响增生性瘢痕成纤维细胞的生长周期，使大部分细胞由功能活跃的增殖期转为静止期，合成能力减弱。Xiao等［26］应用A型肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩患者19例，每月注射1次（每次 2.5 U/cm2），共注射3次，注射后随访至少6个月。结果显示，所有患者不仅可以明显减轻患者的顽固性痛痒症状，而且6个月后瘢痕明显萎缩扁平。

4 面部皱纹

人体皮肤老化从30岁即开始，随着年龄的增长而日趋明显，不可避免。其中老化最明显的部位是面部，而上半面部的皱纹出现最早，也最为突出。皱纹的形成除了与皮肤松弛、紫外线及重力有关外，最重要的是面部表情肌的反复收缩及肌肉本身的张力所致。由于表情肌起或止于皮肤，收缩时引起动力性皱纹，并随着时间的推移逐渐加深。A型肉毒毒素可阻断神经末梢钙通道释放乙酰胆碱，短暂麻痹骨骼肌，达到延缓皱纹深化的作用。使用A型肉毒毒素减轻面部皱纹已经被证实是一种安全、简单、有效的方法，也成为世界上使用最频繁的延缓面部皱纹的产品［27］。将 A型肉毒毒素稀释为 40 U/0.1 ml，针头垂直刺入肌内深部缓慢注射5点，总剂量5×4 U/0.1 ml，2 周左右眉间纹即可明显减轻［28］。有研究显示，A型肉毒毒素通常治疗患者额部皱纹均可获得良好疗效，因为此区域明显的皱纹可使患者表情呈面具状，额部与眉间部共同治疗，避免眉间部肌肉过度使用引起的双眉内侧下降明显［29］。让患者扬眉，确定前额治疗范围为部分治疗还是全部治疗，在不低于额部（双侧眉毛和发际线之间）1/2的额纹突起处选择3排，5～10个注射点，以V字形错落分开。每点注射4 U/0.1 ml，注射7×4 U/0.1 ml的效果可同较高剂量（48 U）媲美［30］。

5 使用应注意的问题

随着A型肉毒毒素作用机制研究的不断深入，其在皮肤科疾病中的应用范围日渐扩大。对一些治疗棘手的疾病通过A型肉毒毒素注射后取得了明显的疗效。尽管如此，A型肉毒毒素有很强的毒性，应用时必须由受过专门培训、熟悉解剖层次并能做到准确定位的医师进行操作，精确的注射技术是获得满意效果的保障。常规注射剂量是安全的，且能有效达到治疗疾病与美容的目的，而过量则能致人死亡。在临床治疗中，针对治疗部位与程度不同，A型肉毒毒素注射点和量要视情况而定。A型肉毒毒素注射的最大弊端就是只能暂时缓解或消除症状，若想长期控制就必须反复注射，许多报道表明，A型肉毒毒素注射最多只能维持12个月。

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Application of botulinum toxin type A in several skin diseases

Liu Aiying,Zi Shaoxia,Jin Wangyang.Department of Dermatovenereology,China Meitan General Hospital,Beijing 100028,China

With further insights into action mechanisms of botulinum toxin type A,it has been applied more and more widely in dermatology.Botulinum toxin type A can be used to treat axillary and palmar hyperhidrosis by acting on the vegetative nervous system,treat postherpetic neuralgia through its analgesic effect,treat keloid and scar by inhibiting fibroblast proliferation and collagen synthesis,and to delay deepening of wrinkles by transient skeletal muscle paralysis.The most disadvantage of botulinum toxin type A injection is that it can only result in temporary relief or disappearance of symptoms,and repeated injections are required for their long-term control.A lot of reports have indicated that the effects of botulinum toxin type A injection can be maintained for 12 months at most.

Botulinum toxins,type A;Hyperhidrosis;Neuralgia,postherpetic;Keloid;Skin aging

Liu Aiying,Email:laydlr@163.com

2015-05-06）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.017

刘爱英，Email：laydlr@163.com