靶向白细胞介素23/Th17/白细胞介素17轴生物治疗银屑病进展

范青源

·专家论坛·

靶向白细胞介素23/Th17/白细胞介素17轴生物治疗银屑病进展

范青源

银屑病是一病程迁延、反复发作的慢性炎症性皮肤病，由于具体发病机制不十分明确，尚缺乏有效的治愈手段。目前临床上主要是根据病情轻重而采取外用药、物理治疗和系统用药的综合对症治疗，对于皮损广泛、全身症状严重并可能危及生命的重症银屑病则需应用免疫抑制剂以迅速缓解病情。但甲氨蝶呤和环孢素等免疫抑制剂抑制全T细胞功能，长期应用对人体会产生较大的不良反应。因此，探讨与银屑病发病直接相关的T细胞亚群及其活化后分泌的细胞因子，设计阻断该免疫调控轴关键“靶点”的生物制剂以提高临床治疗的特异性、有效性及安全性，已成为银屑病研究和治疗的主要方向之一。近年来，随着基因组学和免疫学研究理论和技术的发展，越来越多的证据表明，银屑病的发病和病程迁延与一种新型的CD4+T辅助性细胞（Th）亚群Th17细胞的激活及其主要细胞因子白细胞介素（IL）17的异常分泌密切相关［1-2］。在此基础上，欧美几大医药公司已相继研发出数种靶向IL-23/Th17/IL-17轴各“靶点”的全人源性和人源化单克隆抗体（单抗）用以治疗中重度银屑病及银屑病性关节炎，并在药物临床试验和临床治疗中取得了令人满意的疗效。

1 IL-23/Th17/IL-17轴在银屑病发病中的作用

早期研究认为，银屑病等自身免疫性疾病是由Th1细胞及其上游细胞因子IL-12和其分泌的干扰素（IFN）γ及肿瘤坏死因子（TNF）α主导发生的，但应用拮抗IFN-γ治疗的初步临床试验疗效并不令人满意［3］。十多年前的多项实验研究相继发现了另一种细胞因子IL-23，其与IL-12共享同一IL-12p40亚基，IL-23通过IL-12p40和IL-23p19亚基发挥免疫诱导作用。对IL-23基因缺失鼠的分析发现，IL-23可能对产生致病作用IL-17的T细胞很关键，IL-23而非IL-12在自身免疫反应中发挥更为重要的作用［4］。其后的研究发现，这一新型的Th细胞亚群，由于分泌标志性的细胞因子IL-17，故命名为Th17细胞［5］。对于Th17细胞的功能，目前的共识是微环境中转化生长因子（TGF）β和IL-6通过Th17细胞上的相应受体激活胞核内的信号分子信号传导与转录激活因子（STAT3），启动分化过程，并诱导转录因子维A酸相关核孤儿受体γt（RORγt）和IL-23受体的表达，IL-23/IL-23受体可促进Th17细胞分化并分泌IL-17和IL-22等细胞因子，在自身免疫性疾病中起重要的调控作用［6］。

作者单位：44195 美国克里夫兰医疗中心

较多的临床报告显示，银屑病皮损中富含大量的IL-23，且IL-23p19和IL-23p40亚基的表达明显增加。另外银屑病患者的皮损、关节和血浆中Th17、IL-17和IL-22的表达增多程度与病情的严重程度呈正相关性［7-8］。全基因组关联研究显示，IL-23和银屑病间存在着很强的遗传、免疫关联性。目前在包含IL-23亚基基因的基因组区域已经发现了数个单核苷酸多态性，如 IL-12Bp40、IL-23Ap19、IL-23 受体、TRAF3IP2及 Act1等单核苷酸多态性［9］。对于引发皮损局部炎症并激活IL-23/Th17/IL-17轴的主要起始物，目前多认为是髓树突细胞，但分泌IFN-α的浆细胞树突细胞、银屑病角质形成细胞产生的抗微生物肽LL37、局部应激和微生物感染等也可能诱发银屑病的发病。被活化的树突细胞产生炎症因子TGF-β、IL-6和IL-23，通过各自受体激活Th17细胞，使其迁移到炎症组织，过度表达趋化因子CCL20，以吸引中性粒细胞聚集到炎症局部。同时，被激活的Th17细胞释放IL-17及IL-22、IL-20等细胞因子，激活角质形成细胞核内的STAT3信号转导途径，引发角质形成细胞的过度增殖；并异常表达丰富的细胞因子和炎症介质，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和趋化因子 CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL2、CCL20等，进一步吸引中性粒细胞在炎症局部的聚集，从而导致皮肤局部的慢性迁延性炎症［10］。目前研究表明，相对于经典的IL-12/Th1/IFN-γ轴，IL-23/Th17/IL-17轴在银屑病的发病和病程中起到了更加关键的免疫调控作用。

2 靶向IL-23/Th17/IL-17轴的生物制剂治疗

生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子，其靶向性高，治疗目标明确，可通过分子靶向性地阻断疾病的发生和发展。生物制剂无骨髓抑制和肝肾毒性，不良反应小，具有使用方便、易耐受和安全性好等特点，为银屑病等自身免疫性疾病的长期治疗提供了新的有效方法。目前治疗中重度银屑病及银屑病性关节炎常用的生物制剂是抗TNF-α单抗和TNF-α受体的重组融合蛋白，如阿达木（adalimumab）和依那西普（etanercept），尽管其疗效较好，但也存在着部分患者不应答、严重继发性感染（如结核）、诱发肿瘤和机体产生抗药物抗体等不良反应。而围绕IL-23/Th17/IL-17轴各“靶点”的生物制剂由于靶向性特异，因此显示出更好的疗效。

2.1 靶向IL-23p40+IL-12p40的生物制剂：乌司奴单抗（ustekinumab，Stelara®）是针对IL-12和IL-23的共同亚基p40的全人源性IgG1κ单抗，由美国强生公司研制开发。该抗体阻止相应细胞因子结合到免疫细胞表面的IL-12Rb1受体上，从而抑制了Th1和Th17细胞的激活及其下游TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22细胞因子的分泌。在一项Ⅲ期临床试验中［11］，903例中重度银屑病患者随机分为3组，分别用45 mg或90 mg乌司奴单抗皮下注射2次（治疗开始及第4周），另一组应用高剂量依那西普（50mg每周2次，疗程12周）。在治疗12周时，乌司奴单抗45 mg和90 mg组的银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）75达到率（分别为68%和74%）优于依那西普组的57%（P＜0.01）；两组的乌司奴单抗治疗均明显地改善了患者的临床症状。经过6个临床试验（包括4个Ⅲ期临床试验）证实其治疗成人中重度银屑病患者的有效性和安全性后，欧洲医药管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）先后于2008和2009年批准了该抗体的临床应用。目前乌司奴单抗常规应用于对传统系统治疗和TNF-α抑制剂疗效不佳的银屑病患者。2013年9月，在经过对银屑病性关节炎1个Ⅱ期和2个Ⅲ期临床试验证实有效后，EMA和FDA联合批准了乌司奴单抗针对银屑病性关节炎的临床应用。总体来说，乌司奴单抗可明显地改善患者的症状，患者对该制剂有良好的耐受性，具有良好的临床应用价值。2015年，乌司奴单抗获得欧盟委员会（EC）批准扩大适应证，用于对其他系统疗法或光疗控制不佳或不耐受的＞12岁中重度斑块状银屑病患者的治疗。目前乌司奴单抗是一种被广泛认可的中重度银屑病治疗药物，已获全球80多个国家批准用于成人斑块状银屑病患者的治疗，并获全球50多个国家批准治疗银屑病关节炎。

2.2 靶向IL-23p19的生物制剂：与乌司奴单抗不同的是，强生公司研发的全人源性单抗guselkumab和默克公司研发的人源化单抗tildrakizumab是特异性地针对IL-23p19亚基设计的，目的是尽可能特异性地拮抗IL-23，同时减少对IL-12及Th1细胞正常功能的影响。在一项为期52周的Ⅱ期临床试验中，Gordon等［12］募集了293例中重度银屑病患者，随机分配到不同剂量的guselkumab组、标准剂量的阿达木组和安慰剂组。各剂量guselkumab组均用皮下注射2次（治疗开始及第4周），以后每8周或12周重复1次的治疗方案。在治疗16周时，各剂量guselkumab组的PASI 75达到率（79% ～86%）明显高于阿达木组（58%）和安慰剂组（7%）；在治疗第40周时，各剂量guselkumab组的医师整体评估指数的评分（71%～81%）亦明显好于标准剂量阿达木组（49%）。基于Ⅱ期临床试验的良好结果，大样本的Ⅲ期临床试验正在进行中。同样，在另一项募集355例银屑病患者为期52周的Ⅱ期临床试验中，tildrakizumab的治疗亦取得了与guselkumab相似的临床疗效［13］。目前该两种单抗正在进行Ⅲ期临床试验，相信在不久的将来会正式应用于临床。另外，该特异性抗体治疗银屑病的有效性更加证明了IL-23而非IL-12在自身免疫性疾病中的关键调控作用。

2.3 靶向IL-17A的生物制剂：苏金单抗（secukinumb，CosentyxTM）是诺华公司研发的针对IL-17A的全人源性IgG1κ单抗。体外药物实验发现，其具有低皮下吸收率、低清除率及长半衰期等优点。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实了该药在治疗中重度寻常性银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎和强制性脊柱炎方面的疗效，其改善PASI要优于市场上类似的生物制剂，包括依那西普。在已完成的两项为期52周、双盲的Ⅲ期临床试验中，各有738例和1 306例中重度银屑病患者参与。患者被随机分到150 mg和300 mg苏金单抗组、50 mg依那西普组和安慰剂组。各剂量苏金单抗组均用皮下注射（每周1次治疗5周，然后每4周1次）。治疗12周时，两组剂量苏金单抗组的患者分别有67%～71.6%和77.1%～81.6%达到PASI 75，明显高于服用依那西普组（44%）和安慰剂组（5%）［14］。由于该抗体仅中和 IL-17A 的活性，而不作用于IL-17F，因此，不会影响Th17细胞的其他功能，也不会干扰Th1细胞的相关通路。这种治疗的特异性使得该药的安全性获得认可。在一项包括676例银屑病患者进行的Ⅲ期临床试验中［15］，患者被随机分到300 mg苏金单抗组和乌司奴单抗组（根据体质量用45 mg或90 mg）。当疗程到16周时，苏金单抗组中有79%患者达到PASI 90，而乌司奴单抗组仅有57.6%的达标率（P＜0.000 1），说明苏金单抗在改善皮损症状方面的疗效优于乌司奴单抗。2015年6月，苏金单抗被FDA批准成为治疗成人中重度寻常性银屑病的一线药物［16］。

Ixekizumab（LY2439821）是礼来公司研发的另一种拮抗IL-17A的人源化单抗。Leonardi等［17］于2010年4月至2011年3月间募集了142例中重度银屑病患者对该抗体进行了临床试验。患者被随机分至不同剂量的药物组和安慰剂组。在16周治疗结束后，各剂量组的PASI 75达到率为76%～83%，均显著高于安慰剂组的7.7%（P＜0.000 1）。在另一项重要的Ⅲ期临床试验中，Griffiths等［18］于2012年5月至2014年2月间测试了2 500例银屑病患者。其中50%患者给予ixekizumab，每隔2周或4周治疗1次；另50%患者给予了依那西普或安慰剂。ixekizumab组患者表现出快速和广泛的症状改善，疗效远超过依那西普组及安慰剂组。其中约50%的患者在使用药物最快4周后表现出病情缓解。经过12周治疗后，高达71%的ixekizumab治疗组患者达到PASI 90。

基于治疗中重度银屑病患者临床试验的优异表现，该两种拮抗IL-17A的单抗已被快速用于针对银屑病性关节炎的Ⅲ期临床试验中［19］，并取得了良好的疗效，在不久的将来有望获准成为治疗银屑病性关节炎的首选生物制剂。

2.4 靶向 IL-17受体的生物制剂：brodalumab（AMG 827）为安进公司（Amgen）和阿斯利康公司（Astrzeneca）研发的抗IL-17受体的全人源性单抗。在刚完成的2项Ⅲ期临床试验中［20］，中重度银屑病患者被随机选择至各剂量brodalumab组（210 mg和100mg）、乌司奴单抗组（根据体质量用45mg或90mg）及安慰剂组。在疗程进行至12周时，brodalumab 210 mg和140 mg剂量组的PASI 75达到率分别为85%～86.3%和67%～69%，明显高于对照组的6%～8%（P＜ 0.001）。brodalumab 210 mg组的PASI 100达到率分别为37%～44%，明显高于乌司奴单抗组的19%～22%（P＜0.001），表明210 mg brodalumab的治疗较乌司奴单抗有更好的临床疗效。基于高比例患者的PASI 75达到率及该药在银屑病关节炎Ⅲ期临床中已取得的骄人成绩，双方公司已计划在2016年提交brodalumab的临床上市申请。

3 结语

目前围绕IL-23/Th17/IL-17轴而研发的生物制剂在疗效上要明显优于传统的TNF-α及其受体抑制剂，尤其是拮抗IL-17A及其受体的3种单抗，证明了IL-17是银屑病发病和病程中起关键调控作用的细胞因子。生物治疗对中重度银屑病的良好疗效使人们看到了银屑病治疗的新前景。这些新型制剂在应用过程中较常见的不良反应是咽喉炎、上呼吸道感染、头痛、腹泻和注射部位反应等［21］。由于目前临床应用时间尚短，其他可能产生的不良反应包括严重继发性感染（结核及真菌感染）和诱发肿瘤等尚待观察。另外，生物制剂的价格昂贵，也是今后常规临床应用的一大障碍。当然，尽管单抗类制剂已成为全球生物制药领域中增长最快的细分领域，在明确银屑病的病因和机制之前，该类药物的研发目标还是定位于“明显缓解中重度银屑病患者的病情，避免严重并发症的发生，降低复发率，同时减少长期治疗可能的不良反应，使患者能过上正常人的生活”。

［1］Ciofani M,Madar A,Galan C,et al.A validated regulatory network for Th17 cell specification［J］.Cell,2012,151（2）:289-303.DOI:10.1016/j.cell.2012.09.016.

［2］Aterido A,Julià A,Ferrándiz C,et al.Genome-wide pathway analysis identifies genetic pathways associated with psoriasis ［J］.J Invest Dermatol,2016,136 （3）:593-602.DOI:10.1016/j.jid.2015.11.026.

［3］Harden JL,Johnson-Huang LM,Chamian MF,et al.Humanized anti-IFN-γ （HuZAF） in the treatment of psoriasis［J］.J Allergy Clin Immunol,2015,135 （2）:553-556.DOI:10.1016/j.jaci.2014.05.046.

［4］Cua DJ,Sherlock J,Chen Y,et al.Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain ［J］.Nature,2003,421 （6924）:744-748.DOI:10.1038/nature01355.

［5］Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］.Nat Immunol,2005,6（11）:1123-1132.DOI:10.1038/ni1254.

［6］Patel DD,Kuchroo VK.Th17 cell pathway in human immunity:lessons from genetics and therapeutic interventions［J］.Immunity,2015,43（6）:1040-1051.DOI:10.1016/j.immuni.2015.12.003.

［7］Yoo IS,Lee JH,Song ST,et al.T-helper 17 cells:the driving force of psoriasis and psoriatic arthritis ［J］.Int J Rheum Dis,2012,15（6）:531-537.DOI:10.1111/j.1756-185X.2012.01813.x.

［8］Lowes MA,Russell CB,Martin DA,et al.The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses ［J］.Trends Immunol,2013,34 （4）:174-181.DOI:10.1016/j.it.2012.11.005.

［9］Nair RP,Duffin KC,Helms C,et al.Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways［J］.Nat Genet,2009,41（2）:199-204.DOI:10.1038/ng.311.

［10］Marinoni B,Ceribelli A,Massarotti MS,et al.The Th17 axis in psoriatic disease:pathogenetic and therapeutic implications［J］.Auto Immun Highlights,2014,5 （1）:9-19.DOI:10.1007/s13317-013-0057-4.

［11］Griffiths CE,Strober BE,van de Kerkhof P,et al.Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis［J］.N Engl J Med,2010,362 （2）:118-128.DOI:10.1056/NEJMoa0810652.

［12］Gordon KB,Duffin KC,Bissonnette R,et al.A phase 2 trial of guselkumab versus adalimumab for plaque psoriasis［J］.N Engl J Med,2015,373（2）:136-144.DOI:10.1056/NEJMoa1501646.

［13］Papp K,Thaçi D,Reich K,et al.Tildrakizumab （MK-3222）,an anti-interleukin-23p19 monoclonal antibody,improves psoriasis in a phase IIb randomized placebo-controlled trial ［J］.Br J Dermatol,2015,173（4）:930-939.DOI:10.1111/bjd.13932.

［14］McInnes IB,Mease PJ,Kirkham B,et al.Secukinumab,a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with psoriatic arthritis （FUTURE 2）:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial ［J］.Lancet,2015,386（9999）:1137-1146.DOI:10.1016/S0140-6736（15）61134-5.

［15］Ohtsuki M,Morita A,Abe M,et al.Secukinumab efficacy and safety in Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis:subanalysis from ERASURE,a randomized,placebocontrolled,phase 3 study［J］.J Dermatol,2014,41（12）:1039-1046.DOI:10.1111/1346-8138.12668.

［16］Roman M,Madkan VK,Chiu MW.Profile of secukinumab in the treatment of psoriasis:current perspectives ［J］.Ther Clin Risk Manag,2015,11:1767-1777.DOI:10.2147/TCRM.S79053.

［17］Leonardi C,Matheson R,Zachariae C,et al.Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis［J］.N Engl J Med,2012,366 （13）:1190-1199.DOI:10.1056/NEJMoa1109997.

［18］Griffiths CE,Reich K,Lebwohl M,et al.Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis （UNCOVER-2 and UNCOVER-3）:results from two phase 3 randomised trials ［J］.Lancet,2015,386 （9993）:541-551.DOI:10.1016/S0140-6736（15）60125-8.

［19］Mease PJ,McInnes IB,Kirkham B,et al.Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic arthritis ［J］.N Engl J Med, 2015, 373 （14）: 1329-1339. DOI: 10.1056/NEJMoa1412679.

［20］Lebwohl M,Strober B,Menter A,et al.Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis［J］.N Engl J Med, 2015, 373 （14）: 1318-1328. DOI: 10.1056/NEJMoa1503824.

［21］Tan KW,Griffiths CE.Novel systemic therapies for the treatment of psoriasis［J］.Expert Opin Pharmacother,2016,17（1）:79-92.DOI:10.1517/14656566.2016.1109636.

2016-02-14）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.001

范青源，Email:qingyuanfan@hotmail.com

本文主要缩写：Th：辅助性细胞，IL：白细胞介素，IFN：干扰素，TNF：肿瘤坏死因子，TGF：转化生长因子，STAT3：信号传导与转录激活因子，RORγt：维A 酸相关核孤儿受体 γt，PASI：银屑病皮损面积和严重程度指数