抗白细胞介素17生物制剂治疗银屑病的疗效和安全性

王丽玮 杨莹 崔盘根

抗白细胞介素17生物制剂治疗银屑病的疗效和安全性

王丽玮 杨莹 崔盘根

银屑病是一种多基因遗传和环境相互作用下，主要由细胞免疫异常介导的慢性炎症性增生性皮肤病，其确切的发病机制尚未完全清楚。目前认为，白细胞介素17细胞因子对角质形成细胞的增生及异常激活十分重要，是银屑病发病机制中的关键环节。新研发的3种针对白细胞介素17通路的生物制剂已应用于银屑病的临床治疗或试验，包括直接拮抗白细胞介素17A的苏金单抗（secukinumab）、ixekizumab及通过拮抗白细胞介素17RA，从而抑制白细胞介素17下游信号分子通路的brodalumab。其治疗寻常性银屑病及关节病性银屑病的有效性和安全性在临床试验中得到肯定，给银屑病患者带来新的治疗选择，但其安全性仍需长远评价。

银屑病；白细胞介素17；生物制剂；治疗应用；安全

银屑病被认为是一种多基因遗传和环境相互作用下，主要由细胞免疫异常介导的慢性炎症性增殖性皮肤病。中重度银屑病的系统治疗主要包括传统药物，如阿维A酸、甲氨蝶呤、环孢素等；光疗如中波紫外线（UVB）和光化学疗法（PUVA）等以及生物制剂包括，肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂及白细胞介素（IL）12/IL-23的拮抗剂。生物制剂由于其靶向作用较传统制剂的不良反应少而受到推荐，但部分患者存在对生物制剂不应答的现象。随着近年来对银屑病发病机制研究的不断深入，研究者开发出了针对银屑病发病机制中各个环节治疗银屑病的新型药物，其中包括抗IL-17生物制剂、JAK抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂等。

作者单位：210042 南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

1 IL-17通路在银屑病发病机制中的作用

IL-17家族包括6个亚型的细胞因子，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F 和一个异源二聚体IL17A/F，其中IL-17A与IL-17F具有50%的同源性，及5个细胞因子受体，分别为IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD 和 IL-17RE［1-3］。其中与银屑病发病机制密切相关的细胞因子主要为IL-17A、IL-17B、IL-17F和一种异源二聚体IL17A/F。研究发现，这3个细胞因子在银屑病皮损中表达水平上升且作用于角质形成细胞［4］，其受体为 IL-17RA 和 IL-17RC［5-7］。

IL-17A是IL-17家族中最重要的细胞因子，具有多个作用靶位，包括角质形成细胞、内皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞和单核细胞［4］。IL-17A可通过增强角质形成细胞表达防御素和抗菌肽，参与机体的固有免疫应答，亦可募集和激活中性粒细胞，以及抑制中性粒细胞的自身凋亡和增加血管的生成［8-9］。而且，IL-17A还可以与TNF-α协同作用，从而增强角质形成细胞对炎症因子的应答［10］。银屑病患者的血清及皮损中IL-17A的水平与对照组相比明显升高，病情严重的患者比轻症患者的水平更高［11］。

IL-17通路在银屑病的发病机制中，主要作用于角质形成细胞。银屑病患者真皮中的树突细胞遭遇不明刺激激活后，释放TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-23等，这些细胞因子刺激幼稚的T淋巴细胞分化成Th17细胞。Th17细胞游走至炎症组织，生成及释放IL-17A和IL-17F，上述两者刺激角质形成细胞增生及生成细胞因子和抗菌肽。激活的角质形成细胞又同时释放IL-17C进一步放大炎症应答反应，产生IL-17的细胞包括ΥδT淋巴细胞、中性粒细胞及肥大细胞［12］。

2 抗IL-17生物制剂在银屑病中的临床应用

目前，3种针对IL-17通路的生物制剂已应用于银屑病的临床治疗或试验，包括直接拮抗IL-17A的苏金抗原（secukinumab）、ixekizumab及通过拮抗IL-17RA，从而抑制IL-17下游信号分子通路的brodalumab。

2.1 secukinumab（CosentyxTM）：是一种全人源化单克隆抗IL-17A细胞因子IgG1抗体，可高度选择性抑制IL-17A激活角质形成细胞及一系列炎症反应，同时不影响机体其他免疫功能。目前的研究用于治疗寻常性银屑病、关节病性银屑病、类风湿性关节炎等疾病。2014年，日本批准该药治疗成人寻常性银屑病及关节病性银屑病。2015年，美国和欧盟批准治疗中重度斑块状银屑病［13］。Meta分析显示，secuk-inumab治疗中重度银屑病有效安全［14］。

2.1.1 寻常性银屑病：secukinumab治疗寻常性银屑病疗效和安全性评价来自于3项随机、双盲、对照设计的Ⅲ期临床试验，包括ERASURE试验、FIXTURE试验［15］、JUNCTURE 试验［16］等。上述试验入选标准相似，包括：年龄＞18岁，银屑病面积与严重程度（PASI）评分≥12，调查者的全球评估（investigator′sglobalassessment，IGA）评分为3或4，皮损累及体表面积≥10%，以及对其他治疗抵抗。入组患者随机皮下注射secukinumab 150 mg、300 mg，或安慰剂或益赛普（FIXTURE试验），治疗的第1～4周，每周1次，以后每4周1次，直至试验终点（安慰剂组在第12周时开始予secukinumab治疗）。ERASURE试验入组738例患者，第12周时，达到PASI75（PASI评分改善≥75%）的患者比例在secukinumab 150 mg和300 mg组中分别为72%、82%，安慰剂组仅有5%，IGA评分0～1或评分下降2分的患者比例在secukinumab 150 mg和300 mg组中分别为51%、65%，安慰剂组仅有2%；第52周时，达到PASI75的患者比例在secukinumab 150 mg和300组中分别为72%、81%，IGA评分0～1或评分下降2分的患者比例在secukinumab150mg和300mg组中分别为59%、74%［15］。FIXTURE试验入组1306例患者，第12周时，达到PASI75的患者比例在secukinumab150mg、300 mg组中分别为67%、77%，益赛普组（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）为44%，安慰剂组仅有5%，IGA评分0～1或评分下降2分的患者在secukinumab 150 mg、300 mg组中分别为51%、63%，益赛普组为27%，安慰剂组仅有3%；第52周时，达到PASI75的患者比例在secukinumab 150 mg、300 mg组中分别为82%、84%，益赛普组为73%，IGA评分0～1或评分下降2分的患者比例在secukinumab150mg、300mg组中分别为 68%、80%，益赛普组为57%［15］。JUNC-TURE试验用类似胰岛素自动注射器的给药方法，入组182例患者，患者使用装载有300 mg、150 mg secukinumab或安慰剂的自动注射器皮下注射，第12周时，达到PASI75的患者比例在secukinumab 150 mg、300 mg组中分别为71.7%、86.7%，安慰剂组仅有3.3%，IGA评分0～1或评分下降2分的患者比例在secukinumab 150 mg、300 mg组中分别为53.3%、73.3%，安慰剂组为0%［16］。上述试验结果证实了secukinumab治疗寻常性银屑病有效且安全。

2.1.2 关节病性银屑病：FUTURE1［13］、FUTURE2［17］试验评价了secukinumab治疗关节病性银屑病的疗效和安全性。入选标准是非甾体抗炎药物、改善病情的抗风湿药物、TNF-α抑制剂单独或联合治疗后仍有病情活动的关节病性银屑病患者。FUTURE1试验入组606例患者，试验组第0，2，4周静脉滴注10 mg/kgsecukinumab，以后每4周皮下注射secukinumab 75 mg或150 mg，第24周时达到ACR20（改善＞20%）的患者比例在secukinumab 75 mg组、secukinumab150 mg组、安慰剂组中分别为51%、50%、17%。FUTURE2试验入组397例患者，试验组分别皮下注射 secukinumab 75 mg、150 mg、300 mg，第1～5周每周1次，以后每4周1次，第24周时达到ACR20的患者比例在secukinumab 75 mg组、secukinumab 150 mg组、secukinumab 300 mg组及安慰剂组中分别为29%、51%、54%、15%。

2.1.3 不良反应：secukinumab治疗银屑病常见的不良反应，包括鼻咽炎、头痛、腹泻、上呼吸道感染，特殊的不良反应包括黏膜或皮肤的念珠菌感染（治疗期间出现念珠菌感染使用常规的抗真菌治疗有效）、中性粒细胞减少症（治疗期间出现严重程度≥3级的中性粒细胞减少症不常见）。试验组发生不良反应的概率与安慰剂组相比较高，但在试验治疗期间，试验组、安慰剂组各组间发生严重感染、恶性肿瘤或不明肿瘤和主要心血管事件的概率比较差异无统计学意义，治疗期间各组均未出现死亡病例的报道。

2.2 ixekizumab（LY2439821）：一种人源化单克隆抗IL-17A细胞因子的IgG4抗体，选择性中和IL-17A细胞因子并阻断IL-17诱导的角质形成细胞分泌抗菌肽、防御素等免疫应答分子。目前治疗寻常性银屑病、关节病性银屑病、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎，但治疗关节病性银屑病的具体数据尚未公开发表［18］。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，入组142例中重度寻常性银屑病患者，分别皮下注射 ixekizumab 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰剂，第 0、2、4、8、12、16 周各注射 1 次，并随访至第 20 周。第 12 周时，在ixekizumab 10mg、25mg、75mg、150mg和安慰剂组中，达到PASI75、PASI90（PASI评分改善≥ 90%）的患者比例分别为 28.6%、17.9%；76.7%、50.0%；82.8%、58.6%；82.1%、71.4%；7.7%、0%。除ixekizumab 10 mg组外，各组与安慰剂组相比P值＜0.001。与安慰剂组相比，治疗组各组不良反应发生率相似，常见的不良事件包括：鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应（6例）、头痛，治疗期间无严重不良事件［19］。第20周后，上述患者进入无治疗期（第20～32周），至第32周时，其中120例患者进入开放性延伸研究，每4周接受1次ixekizumab 120 mg皮下注射。至第52周时，103例患者完成至少52周的开放性延伸治疗，其中达到PASI75、PASI90、PASI100的患者比例分别为 77%、68%、48%20。67%的患者在开放性延伸期间出现不良事件，包括鼻咽炎（10%）、上呼吸道感染（8%）、鼻窦炎（4%）和腹泻（4%）。8%患者出现严重不良事件，但没有出现结核、侵袭性真菌感染、＞2级的中性粒细胞减少症及死亡病例［20］。

2.3 Brodalumab（AMG827）：是一种全人源化单克隆抗IL17RA细胞因子受体的IgG2抗体，可选择性地抑制IL-17RA受体通路激活，目前用于治疗寻常性银屑病、关节病性银屑病［21］。

2.3.1 寻常性银屑病：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验入组198例患者，分为4个治疗组和1个安慰剂对照组，其中3个治疗组和安慰剂组在第0、1、2、4、6、8、10 周分别皮下注射 brodalumab 70 mg、140mg、210mg及安慰剂，另一治疗组在第 0、4、8 周皮下注射brodalumab280mg。第12周时，达到PASI75的患者比例在 brodalumab 140 mg、210 mg、280 mg组中分别为77%、82%、67%，与brodalumab 70 mg及安慰剂组相比，P值＜0.001，上述两组患者达到PASI75的患者比例分别为33%，0%。与安慰剂组相比，治疗组不良事件发生率更高。最常见的不良事件包括：鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛和注射部位红斑。其他不良事件包括brodalumab120mg组出现2例中性粒细胞减少症，其中1例停药后不能自行缓解。治疗期间未发生死亡、主要心血管事件、肿瘤及严重感染［22］。Ⅱ期临床试验开放性延伸研究入组181例患者，每2周接受皮下注射brodalumab210mg，其中体质量＜100 kg的患者剂量为140 mg（疗效不佳的患者调整至210 mg）。至120周时，144例患者完成120周的治疗，其中达到PASI75、PASI90、PASI100的患者比例分别为86%、70%、51%。最常见的不良事件包括：鼻咽炎（26.5%）、上呼吸道感染（19.9%）、关节痛（16.0%）及背痛（11.0%）。其他不良事件包括4例出现2级中性粒细胞减少症［23］。

2.3.2 关节病性银屑病：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验入组168例患者，治疗组在第0、1、2、4、6、8、10 周分别皮下注射 brodalumab 140 mg、280 mg。第12周时，达到ACR20的患者比例在brodalumab 140 mg、280 mg、安慰剂组中分别是37%、39%、18%。治疗组与安慰剂组不良事件发生率相似，最常见的不良事件包括：上呼吸道感染、疲乏、腹泻及头痛。第12周后，继续参加试验的患者进入开放性延伸研究，每2周接受皮下注射brodalumab 280 mg。至第24周时，达到ACR20的患者比例对应原有的brodalumab 140 mg、280 mg、安慰剂组分别是51%、64%、44%。最常见的不良事件有：鼻咽炎、上呼吸道感染、原有关节病情复发或加重、关节痛、支气管炎、恶心、口咽疼痛及鼻窦炎［24］。

3 结语

IL-17是银屑病发病机制中重要的细胞因子，抗 IL-17 生物制 剂 secukinumab、ixekizumab、brodalumab在银屑病的临床试验研究中显现出了良好的疗效及较好的耐受性。相信在不久的将来，抗IL-17生物制剂会给银屑病治疗带来更多的选择，但是其安全性需远期评价。

［1］Moseley TA,Haudenschild DR,Rose L,et al.Interleukin-17 family and IL-17 receptors［J］.Cytokine Growth Factor Rev,2003,14（2）:155-174.

［2］Gaffen SL.Structure and signalling in the IL-17 receptor family［J］.Nat Rev Immunol,2009,9（8）:556-567.DOI:10.1038/nri2586.

［3］Chang SH,Dong C.A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses ［J］.Cell Res,2007,17（5）:435-440.DOI:10.1038/cr.2007.35.

［4］Martin DA,Towne JE,Kricorian G,et al.The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis:preclinical and clinical findings［J］.J Invest Dermatol,2013,133 （1）:17-26.DOI:10.1038/jid.2012.194.

［5］Zúñiga LA,Shen WJ,Joyce-Shaikh B,et al.IL-17 regulates adipogenesis,glucose homeostasis,and obesity ［J］.J Immunol,2010,185 （11）:6947-6959.DOI:10.4049/jimmunol.1001269.

［6］Ely LK,Fischer S,Garcia KC.Structural basis of receptor sharing by interleukin 17 cytokines［J］.Nat Immunol,2009,10（12）:1245-1251.DOI:10.1038/ni.1813.

［7］Johansen C,Usher PA,Kjellerup RB,et al.Characterization of the interleukin-17 isoforms and receptors in lesional psoriatic skin［J］.Br J Dermatol,2009,160 （2）:319-324.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08902.x.

［8］Kao CY,Chen Y,Thai P,et al.IL-17 markedly up-regulates betadefensin-2 expression in human airway epithelium via JAK and NF-kappaB signaling pathways ［J］.J Immunol,2004,173 （5）:3482-3491.

［9］Liang SC,Tan XY,Luxenberg DP,et al.Interleukin （IL）-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides ［J］.J Exp Med,2006,203（10）:2271-2279.DOI:10.1084/jem.20061308.

［10］Chiricozzi A,Guttman-Yassky E,Suárez-Fariñas M,et al.Integrative responses to IL-17 and TNF-α in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis ［J］.J Invest Dermatol,2011,131 （3）:677-687.DOI:10.1038/jid.2010.340.

［11］Yilmaz SB,Cicek N,Coskun M,et al.Serum and tissue levels of IL-17 in different clinical subtypes of psoriasis ［J］.Arch Dermatol Res,2012,304（6）:465-469.DOI:10.1007/s00403-012-1229-1.

［12］Malakouti M,Brown GE,Wang E,et al.The role of IL-17 in psoriasis ［J］.J Dermatolog Treat,2015,26 （1）:41-44.DOI:10.3109/09546634.2013.879093.

［13］Sanford M,McKeage K.Secukinumab:first global approval［J］.Drugs,2015,75（3）:329-338.DOI:10.1007/s40265-015-0359-0.

［14］Xiong HZ,Gu JY,He ZG,et al.Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis:a metaanalysis of randomized controlled trials ［J］.Int J Clin Exp Med,2015,8（3）:3156-3172.

［15］Langley RG,Elewski BE,Lebwohl M,et al.Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials［J］.N Engl J Med,2014,371（4）:326-338.DOI:10.1056/NEJMoa1314258.

［16］Paul C,Lacour JP,Tedremets L,et al.Efficacy,safety and usability of secukinumab administration by autoinjector/pen in psoriasis:a randomized,controlled trial （JUNCTURE） ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29 （6）:1082-1090.DOI:10.1111/jdv.12751.

［17］McInnes IB,Sieper J,Braun J,et al.Efficacy and safety of secukinumab,a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis:a 24-week,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase II proof-of-concept trial［J］.Ann Rheum Dis,2014,73（2）:349-356.DOI:10.1136/annrheumdis-2012-202646.

［18］Dyring-Andersen B,Skov L,Zachariae C.Ixekizumab for treatment of psoriasis［J］.Expert Rev Clin Immunol,2015,11（4）:435-442.DOI:10.1586/1744666X.2015.1023295.

［19］Leonardi C,Matheson R,Zachariae C,et al.Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis［J］.N Engl J Med,2012,366 （13）:1190-1199.DOI:10.1056/NEJMoa1109997.

［20］Gordon KB,Leonardi CL,Lebwohl M,et al.A 52-week,open-label study of the efficacy and safety of ixekizumab,an anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with chronic plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71（6）:1176-1182.DOI:10.1016/j.jaad.2014.07.048.

［21］Papp K,Menter A,Strober B,et al.Efficacy and safety of brodalumab in subpopulations of patients with difficult-to-treat moderate-to-severe plaque psoriasis ［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（3）:436-439.e1.DOI:10.1016/j.jaad.2014.10.026.

［22］Papp KA,Leonardi C,Menter A,et al.Brodalumab,an antiinterleukin-17-receptor antibody for psoriasis ［J］.N Engl J Med,2012,366（13）:1181-1189.DOI:10.1056/NEJMoa1109017.

［23］Papp K,Leonardi C,Menter A,et al.Safety and efficacy of brodalumab for psoriasis after 120 weeks of treatment ［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71 （6）:1183-1190.e3.DOI:10.1016/j.jaad.2014.08.039.

［24］Mease PJ,Genovese MC,Greenwald MW,et al.Brodalumab,an anti-IL17RA monoclonal antibody,in psoriatic arthritis［J］.N Engl J Med,2014,370 （24）:2295-2306.DOI:10.1056/NEJMo a1315231.

Efficacy and safety of anti-interleukin-17 biological agents in the treatment of psoriasis

Wang Liwei,Yang Ying,Cui Pangen.Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Psoriasis is a chronic inflammatory proliferative skin disease induced by aberrant cellular immunity under the interactive effect between polygenic and environmental factors.The exact pathogenesis of psoriasis remains unclear,and interleukin-17 （IL-17） is currently considered to play a critical role in it by stimulating the proliferation and aberrant activation of keratinocytes.Three newly developed biological agents targeting the interleukin-17 pathway have been used to treat psoriasis in clinical trials or practice,including secukinumab and ixekizumab that directly antagonize IL-17A,as well as brodalumab that inhibits downstream signal molecules of the IL-17 signaling pathway by antagonizing IL-17RA.They have proved to be effective and safe in the treatment of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis in clinical trials,and provided new choices for the treatment of psoriasis.However,there is still a need for long-term evaluation of their safety.

Psoriasis;Interleukin-17;Biological agents;Therapeutic uses;Safety

s:Yang Ying,Email:yangyingderm@foxmail.com;Cui Pangen,Email:cuipangen@126.com

2015-07-08）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.007

杨莹，Email:yangyingderm@foxmail.com;崔盘根，Email:cuipangen@126.com