利拉鲁肽治疗肥胖研究进展

包利文，武革

(广东医学院附属医院内分泌科，广东 湛江 524001)

利拉鲁肽治疗肥胖研究进展

包利文，武革

(广东医学院附属医院内分泌科，广东 湛江 524001)

肥胖是代谢性疾病以及各种肿瘤的危险因子，治疗肥胖包括生活方式干预、药物治疗、外科手术，如果生活干预的效果不理想，则需要加用药物治疗。2014年12月，利拉鲁肽被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗肥胖，本文就利拉鲁肽利拉鲁肽相关基础研究以及临床应用做一综述。

利拉鲁肽；肥胖；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；GLP-1类似物；GLP-1激动剂

肥胖是以不断增加身体脂肪堆积为特征的慢性新陈代谢疾病[1]。肥胖相关的合并症如2型糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤等增加了肥胖的严重性；从1980至2013年，肥胖和超重的成年人发病率增加27.5%，儿童发病率增加47.1%，据统计，2013年全球肥胖或者超重的患患者数为21亿人，中国成人男性超重、肥胖发病率分别为28.3%、3.8%，中国成年女性分别为27.4%、5.0%[2]。肥胖已成为全球公共卫生问题。

1 利拉鲁肽基础研究

GLP-1由肠粘膜L细胞分泌，一旦进入循环，迅速被DPP-Ⅳ酶降解，其半衰期低于2 min。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，和人类GLP-1结构97%同源，它能降低糖化血红蛋白、收缩压、和甘油三脂、自由脂肪酸、副作用少[3-5]。在中枢神经系统，GLP-1存在于尾部脑干(Caudal brainstem)孤束核(NTS)的神经元中[6]，孤束核神经元发送GLP-1到参与进食行为与能量平衡的脑组织调节食物摄取。GLP-1通过G耦联蛋白的G枢神经系统的GLP-1受体mRNA主要分布在和食物摄取、体重减轻相关的区域，如：下丘脑弧形和背内侧核、臂旁核、伏核、孤束核和最后区(Area postrema)[7]。研究表明，GLP-1通过外周和中枢GLP-1受体降低食物摄入减缓胃排空、降低体重；外周使用GLP-1受体阻断剂Exendin(9-39)可以抑制GLP-1(全身性用药时)的作用，在中枢使用Exendin(9-39)则不能抑制GLP-1(全身性用药时)的作用[8-13]。分别给非肥胖大鼠外周予利拉鲁肽和Exendin-4，发现抑制食物摄入的作用和药物剂量相关，但是只有利拉鲁肽才可以降低体重[14]。在给药方式上，腹膜内注射比皮下注射利拉鲁肽效果更为明显。给饮食诱发肥胖的大鼠予7 d疗程的利拉鲁肽和Exendin-4，产生同样的减少食物摄入和体重的作用。当在大鼠中枢预先给予GLP-1阻断剂Exendin(9-39)，两种激动剂产生的降低食物摄入的作用则被阻断。这表明这两种激动剂也是通过激动GLP-1受体起作用的[15]。

为了解外周给药利拉鲁肽和Exendin-4产生效果的位置是在外周还是中枢，一些研究采用了外科手术联合药理学的方法，外周给药Exendin(9-39)不能阻断利拉鲁肽和Exendin-4的效果；而在中枢给药Exendin (9-39)能够减弱、但不完全消除利拉鲁肽和Exendin-4降低食物摄入效果，也不能逆转利拉鲁肽引起的体重变化[16]。而对传入性迷走神经受到阻滞的动物，予GLP-1受体激动剂后，其食物摄入依然可以被抑制，但是需要较高的药物剂量；这些研究表明外周给药利拉鲁肽和Exendin-4同时作用于外周和中枢的GLP-1受体，从而产生抑制食物摄入降低体重的作用；这也说明长效GLP-1受体激动剂在抑制食物摄入和减轻体重体重效果的机制和原生GLP-1有些差异。这种差异可能是GLP-1类似物有更长的半衰期在外周产生出持续的生理作用。同时也有一些证据表明利拉鲁肽能够通过血脑屏障刺激中枢GLP-1受体。

利拉鲁肽减少食物摄入和体重的一个潜在的机制是在能量消耗方面起作用，在啮齿动物中枢注射利拉鲁肽能刺激棕色脂肪生热作用和诱发白色脂肪组织变成棕色脂肪[17]。通过在下丘脑各个核分别注射利拉鲁肽，实验结果证明下丘脑腹内侧核(VMH)中介这个作用。因为VMH里面的AMPK和棕色脂肪组织的生热作用有关联，AMPK和利拉鲁肽引起的棕色脂肪组织生热作用的重要性也已经被评估。在第三脑室给予AICAR，一种AMPK催化剂，能够阻止利拉鲁肽引起的体重减轻，但是不能影响抑制食物摄取作用，这表明VMH的AMPK参与了中枢GLP-1对棕色脂肪组织和白色脂肪组织的作用。大量的研究表明，下丘脑弓狀核也在利拉鲁肽引起体重减少扮演了关键角色[18]。长期的利拉鲁肽治疗明显增加了弓状核可卡因的表达和苯丙胺的转录，但是并不增加神经肽Y (NPY)和刺鼠相关蛋白(AgRP)基因表达，利拉鲁肽在体重减轻的过程中出现能量不足时，阻断NPY/AgRP系统对食物摄入正常刺激，从而有利于持续减轻体重。利拉鲁肽的另一个作用机制和肝脏的腺苷酸环化酶3(AC3)有关。早在2007年，Nordmen等在瑞典对2型糖尿病和肥胖患者进行一项遗传相关性研究，其报告称AC3遗传多态性和体重指数(BMI)有关，且具有保护作用[19]。Wang等开发出AC3缺乏的小鼠，并发现随着时间的增加，小鼠的脂肪和脂肪细胞也增加[20]。Liang等在C57BL/6-J和db/db鼠上的实验结果提示在肥胖以及糖尿病的小鼠上使用利拉鲁肽，AC3在mRNA和蛋白质层面上的表达则增加，而BMI、空腹血糖，胰岛素抵抗指数降低，他们认为是利拉鲁肽激活了AC3的表达，从而降低BMI[21-22]。

除了上述机制，GLP-1对食物摄取的影响和奖励行为(reward behavior)有关。和奖励行为相关的传统中枢是中脑边缘的腹侧被盖区(VTA)和伏核(NAc)。VTA发送多巴胺到NAc协调形成目标导向的动机行为，从而增强对食物的需求。许多与进食有调节作用的经典激素都对VTA、NAc核有直接的影响，GLP-1也不例外，早在1999年就有GLP-1涉及奖励行为的神经解剖学迹象被发现，GLP-1受体mRNA和GLP-1免疫反应性被发现在VTA、NAc和其他相关的区域，包括外侧下丘脑、外侧系带等等。GLP-1在中枢神经系统的后脑孤束核(NTS)GLP-1神经元产生，中脑缘的VTA、NA接受NTS的神经支配。根据立即早期基因(Immediate early gene)表达分析，GLP-1和它的类似物增强中脑边缘系统的神经活性。在NAc局部应用GLP-1，表达立即早期基因，c-foc，的神经元数量较前增加；VTA是关键调节奖励行为的神经核，它包含分泌多巴胺激素的神经细胞主体；选择性地在VTA局部注射Exendin-4同样引起减少食物摄入和体重减轻。一些在NAc上类似研究也得出同样的结论[23-25]。

2 利拉鲁肽治疗肥胖临床试验

LEAD研究包括6个随机试验，这些试验表明利拉鲁肽能除了能控制2型糖尿病患者血糖外，还能有效降低体重[26]。目前已经开展很多临床试验用于评估利拉鲁肽治疗非2型糖尿肥胖患者的安全性、耐受性和有效性。Astrup等[27]在欧洲行多中心双盲，安慰剂对照和比较试验，共有564例患者(BMI：30～40 kg/m2)参与这个研究。对患者的随机干预包括：安慰剂、利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg或者3.0 mg每天一次皮下注射，或者奥利司他120 mL口服，每天3次。研究历时20周，开始4周为剂量增加期，随后16周为剂量恒定期。该研究设定的两个主要终点值：体重减轻5%、10%的患者比例和体重减少数值。次要终点值为血压、胆固醇水平等代谢参数。20周后，利拉鲁肽组平均减少体重4.8 kg，安慰剂组平均减少2.8 kg，奥利司他组减少4.1 kg。体重减少超过5%的患者比例在利拉鲁肽1.2 mg组、1.8 mg组、2.4 mg组、安慰剂组组间差异有统计学意义，体重减少超过5%的患者比例在利拉鲁肽3.0 mg组最高。为了观察利拉鲁肽在维持体重的有效性和安全性，该研究进一步扩展至104周。奥利司他组保持不变，安慰剂组和利拉鲁肽组予利拉鲁肽2.4 mg每天一次，共32周，然后52周至104周增至3.0 mg。1年后，利拉鲁肽体重减少5%、10%的患者比例分别为73%、37%，明显比奥利司他的44%、14%多。持续使用利拉鲁肽2年后，体重减少5%、10%的利拉鲁肽组患者比例分别为52%、26%，也明显比奥利司他组的29%、16%多[27]。

Pi-Sunyer等[28]开展了一个56周的利拉鲁肽随机、双盲试验。试验将3 731个非2型糖尿病、BMI≥30或者≥27(伴有血脂紊乱、高血压)的患者按照2:1的比例随机分为每天一次、皮下注射利拉鲁肽3.0 mg组和安慰剂组。两组患者的基线特征大致相同。主要联合终点值：体重变化，体重减少超过5%、10%的患者比例。次要终点值：BMI、腰围血糖控制变量、心血管生物指标、健康相关的生活质量的改变。结果显示，在第56周，利拉鲁肽组患者平均减重8.4 kg，安慰剂组患者平均减重2.8 kg。体重减少超过5%、10%的患者比例利拉鲁肽组为63.2%、33.1%，安慰剂组为27.1%、10.6%。在次要终点值方面利拉鲁肽组，安慰剂组更能降低BMI、腰围、血糖水平和改善心血管生物指标、健康相关的生活质量。

SCALE-Maintenance试验用于观察利拉鲁肽在减重后对体重维持的作用。该试验是对有高血压或者血脂紊乱的肥胖患者进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。在随机化之前，患者必须通过减少热量摄入的方式减少体重5%以上。在开始的4到8周里，体重减少5%以上的患者按照1:1方式随机分到安慰剂组或者利拉鲁肽3.0 mg组，两组患者的基线特征大体相同。在主要终点值方面，利拉鲁肽组体重比随机化时平均减少6%，81%利拉鲁肽组患者能够维持之前的减重5%，安慰组只有48.9%。50.5%左右利拉鲁肽组患者能够在随机化后继续减轻5%。安慰组只有21.8%。在次要终点值方面，利拉鲁肽明显降低BMI、缩小腰围、降低HbA1c和空腹血糖，改善甘油三酯浓度、降低C反蛋白、降低收缩压[29]。

多囊卵巢综合征和肥胖紧密相关，发病率高达50%～80%。适当减轻体重，甚至体重减少低于10%就能明显改善患者生殖功能。然而，目前对该类患者的减重治疗并不令人满意，Sever等[30-32]通过12周的临床试验，表明能够明显降低此类患者的体重；对二甲双胍不敏感的多囊卵巢综合征患者，他们使用利拉鲁肽联合二甲双胍也明显降低此类患者的体重。

3 展 望

肥胖的基本原因是摄入和消耗的能量平衡，高热量食物的摄入和城市化、交通方式和采用坐姿的工作方式导致肥胖发病率不断上升。在生活方式改变的基础上，利拉鲁肽能抑制食物摄入、减低体重；其发生机制尚未明确，它同时作用于外周和中枢GLP-1受体。它的作用中枢可能是在下丘脑、后脑以及和奖励活动相关的区域。一系列临床试验表明，它比安慰剂以及奥利司他减重效果更好，并有很好的持续性、耐受性、安全性，是一种非常有潜力的肥胖治疗用药。

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Progress of liraglutide applied to obesity.

BAO Li-wen,WU Ge.Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Obesity is a risk factor for metabolic diseases,as well as a variety of tumors.The treatments of obesity include lifestyle intervention,medication,and surgery.If the effect of life intervention is not ideal,drugs are needed. In December 2014,liraglutide was approved by U.S.Food and Drug Administration(FDA)for the treatment of obesity. This review summarized the basic research and clinical application.

Liraglutide;Obesity;Glucagon-like peptide 1(GLP-1);GLP-1 analog;GLP-1 agonist

R589.2

A

1003—6350（2016）09—1474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.034

2016-01-21)

广东省科技计划项目(编号：2011B031800231)；广东省医学科研项目(编号：B2011243)；湛江市科技计划项目（编号：201B01099)

武革。E-mail：wuge427427@126.com