精准医学开启肺癌治疗新篇章

陈余清



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精准医学开启肺癌治疗新篇章

陈余清

2015年1月20日奥巴马首次提出“精准医疗计划”，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，意味着精准医学时代的来临。所谓“精准医学”是随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者个性化精准治疗的目的。精准医疗属于个体化医疗的范畴。精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。

肺癌属于基因性疾病，分子遗传上具有很大异质性，临床表现复杂和多样，即使相同病理类型的肺癌患者，对同一种抗癌药物的治疗反应差异也很大，因此肺癌是实施精准医疗的最佳领域之一。精准医疗的实施依赖于组学大数据和生物技术突飞猛进的发展。其中第二代测序技术(NGS)是一种高通量检测方法，它只需少量组织，即可对同一肿瘤的多个分子改变进行平行检测，它可以检测单核苷酸变异、插入或缺失、拷贝数异常、结构变异、基因融合、甲基化及表达。癌症基因组图谱对于癌症的精准医疗具有决定性意义。癌症基因组图谱计划(TCGA)的成功离不开NGS技术的发展。TCGA对230名肺腺癌与相应正常肺组织进行基因图谱分析，发现多个癌基因突变频率和常见的关键信号通路的变化[1]。其中TP53突变率达46%，KRAS(33%)，EGFR(14%)，BRAF(10%)，MET(7%)，RIT1(2%)STK11(17%)，KEAP1(17%)，NF1(11%)，RB1(4%)，CDKN2A(4%)；染色体修饰基因SETD2(9%)，AR1D1A(7%)，SMARCA4(6%)；RNA剪切基因RBMl0(8%)，u2AFl(3%)。关键通路上的变化有MAPK激活(76%)，P13K/AKT/mTOR通路激活(25%)。176名肺鳞癌TCGA研究发现，除了突变率高达83%的TP53基因外，还有其他9个高频突变的基因：CDCKN2A(15%)，PTEN(8%)，PIK3CA(16%)，KEAP(12%)MLL2(20%)，HLA(3%)，NFE2L2(15%)，NOTCHl(8%)和RBl(7%)[2]。这些基因大数据为研究肺癌新的驱动基因和开发相应的靶向药物提供了重要信息。

治疗是实施肺癌精准医疗的重中之重。目前肺癌精准治疗主要涉及两个方面：靶向治疗和免疫检查点疗法。靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)掀起了肺癌精准治疗新时代。第一代EGFR-TKI吉非替尼(gefitinib)，厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(icotinib)已成为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗,可明显改善患者ORR及PFS，中位OS延长至20～30个月[3-4]。第二代不可逆的EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)也被FDA批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者。LUX-Lung3与LUX-Lung6研究显示，与标准化疗相比，阿法替尼一线治疗能明显改善患者PFS[5-6]。LUX-Lung3试验，阿法替尼组的PFS为11.1月，化疗组(培美曲塞-顺铂)的PFS为6.9个月(P=0.0004)。在LUX-Lung6中，阿法替尼组PFS为11.1个月，化疗组(吉西他滨-顺铂)的PFS为5.6个月(P<0.0001)。

晚期NSCLC在EGFR-TKI一线治疗9～13个月后，通常会因获得性耐药而出现疾病进展。研究显示60%以上的EGFR-TK1耐药机制是EGFR20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M)，从而改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药[7]。第三代EGFR-TKI如AZD9291，CO 1686及HM61713等致力于克服T790M介导的药物抵抗。多中心、单臂2期试验AURA的数据(AURA extension及AURA2)显示,411名EGFR T790M突变阳性且使用第一/二代EGFR TKI治疗进展的晚期NSCLC患者接受AZD9291 80 mg，每天1次，持续到疾病进展，其ORR为57%，毒性事件很少且可预测。基于此，2015年美国FDA批准AZD9291用于治疗EGFR T790M阳性的对第一/二代EGFR抑制剂耐药的转移性NSCLC。CO1686(Rociletinib)是另一个对T790M阳性EGFR突变NSCLC有显著效果的第三代EGFR-TKI。130例EGFR突变并经EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，检测T790M耐药突变阳性，采用CO1686治疗，患者的ORR达59%，明显优于T790M野生型的29%，中位PFS尚未达到。预测PFS超过12个月[8-9]。

2007年，首次在NSCLC中发现EML4-ALK融合基因，引起学术界极大地关注。因为在此之前，人体内很少发现染色体重排现象，只有在白血病中发现过费城染色体。随后，很快研制出特异靶向EML4-ALK的抑制剂-克唑替尼(crizotinib)，研究显示对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗效果显著优于标准化疗；克唑替尼组和化疗组的中位PFS分别为7.7月和3.0个月(P<0.001)，克唑替尼组ORR为65%，化疗组则为20%(P<0.001)[10]。不仅如此，它对c-MET和ROS1阳性的NSCLC也有效。ROS1重排发生在大约1%NSCLC患者中，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC患者ORR达72%(95%CI 58～84)[11]。7%NSCLC患者呈现MET的过表达，克唑替尼对MET过表达的NSCLC可有33%的反应率。而对于MET高度过表达的患者，反应率为67%[12]。2012年NCCN指南推荐克唑替尼为晚期ALK阳性的NSCLC患者标准一线治疗。不幸的是，多数患者在克唑替尼治疗的一年里产生了获得性耐药，且克唑替尼对中枢神经系统转移的疗效十分有限。这促使了针对克唑替尼耐药的二代ALK抑制剂的研发。近年来，疗效更好、毒性更低的新ALK抑制剂不断涌现。如色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)分别于2014，2015年被FDA批准用于克唑替尼治疗进展的或不能耐受克唑替尼的ALK阳性的转移性NSCLC患者。brigatinib(AP26113)，entrectinib(RXDX-101,NMS-E628)，PF-06463922，ASP3026，X-376/X-396等均在研究中。在精准医学指引下，晚期肺癌新的驱动基因及新的靶向药物如：针对RET融合(卡博替尼)，BRAF突变(达拉非尼、曲美替尼)、PI3KCA突变(BKM120，GDC0941)均在不断探索中。

免疫治疗是精准医疗不可分割的一部分，近年来针对免疫检查点(check-point)的抗体治疗取得重大突破，它通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应。与传统化疗相比，它们有前所未有的治疗效果和最小的毒性。两项Ⅲ期研究(CheckMate-017和 CheckMate057)提示阻断PD-1/PD-L1通路在NSCLC中显示临床活性。CheckMate-017试验结果表明，相比于多西他赛，抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体-Nivolumab治疗肺鳞状细胞癌的1年总生存率接近翻倍(42%对24%，P=0.0002)，中位OS提高3个月(9.2个月对6.0个月，P=0.00025), PFS为3.5个月对2.8个月，(P=0.0004)。此外，CheckMate057研究结果证明nivolumab同样能延长非鳞状NSCLC患者生存。与多西他赛组相比，Nivolumab组中位OS提高了3个月(12.2个月对9.4个月，P=0.0015), 1年总生存率提高了12%，(51%对39%，P=0.0012)，PFS为4.2个月对2.3个月(P=0.3932)[16-17]。另一种PD-1抗体-pembrolizu mab也具有类似的疗效，Ⅰ期试验(KEYNOTE 001)显示，达到预定PD-L1表达水平阈值(免疫组化PD-L1≥50%)的NSCLC患者,使用pembrolizumab的有效率为45.2%，中位PFS为6.3个月[18]。2015年10月，FDA批准nivolumab治疗铂类为基础化疗中或之后进展的转移性NSCLC患者，pembrolizumab治疗铂类为基础化疗中或后进展的转移性且表达PD-L1的NSCLC患者。

精准医学的实施使肺癌的治疗更具有针对性，这不仅让肺癌患者活得更长，活得更好，而且更合理的耗费医疗资源，提高肺癌整体诊疗水平，其前景不可限量。但目前要全面实现肺癌精准医疗仍路漫漫其修远兮，虽然组学技术及NGS技术为我们检测肺癌基因异常提供了可靠手段，但如何分析其产生的海量数据，及从基因组信息中鉴定出耙点仍是巨大难题。筛选到理想靶点后如何找到干预或治疗的理想手段也极具挑战性,许多重要的癌症相关基因如p53，Ras等虽已研究多年,目前仍缺乏应用于临床的有效药物。其次肿瘤的异质性也是阻碍实现精准医疗的最大难题，同一种肺癌在不同个体身上可表现出不同的疗效、预后，甚至同一患者身上的癌细胞也存在不同的特性和差异。总之，要全面实现肺癌的精准医疗仍需要医学界长期奋发努力，进一步寻找导致肺癌发生的新的驱动基因、研发出高度特异性的靶向药物；寻找与肺癌演变及对药物反应的分子改变及生物标志物；寻找与药物安全和耐受相关的生物标志物，进而确定安全的治疗方法、剂量。还要注意大数据的管理、临床资料的精确性以及检测程序。

总之，精准医学将改变目前肺癌治疗模式，其光明前景需要医护人员、患者、科研工作者等一起提高认识，共同努力。

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[作者单位] 蚌埠医学院第一附属医院 呼吸与危重症学科，安徽 蚌埠 233004 陈余清(1957-)，女，主任医师/教授，医学博士，博士生导师。

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.04.001

(收稿日期：2016-04-09)