卵巢癌患者血小板增多的相关研究进展

崔海涛 张丽敏 赵琳 刘广芝(郑州大学人民医院妇产科 河南郑州 450003)



卵巢癌患者血小板增多的相关研究进展

崔海涛 张丽敏 赵琳 刘广芝
(郑州大学人民医院妇产科 河南郑州 450003)

【关键词】卵巢癌;血小板增多;发生机制;生物学意义;治疗

卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中居第3位,因其缺少可靠的筛查手段,且疾病发生隐匿,早期症状不典型,初次诊断常为晚期,是死亡率最高的妇科肿瘤,5年生存率低于40%[1]｡卵巢癌发生机制不详,近期研究表明,血小板存在于癌细胞周围微环境中,对肿瘤生长有促进作用｡国内外报道,卵巢癌､宫颈癌､子宫内膜癌均与血小板(PLT)增多有关[2]｡本研究综述卵巢癌患者中血小板增多的临床意义､发生机制及生物学意义,总结已有观点,讨论以PLT作为标志物的证据和针对血小板增多的新型治疗方案｡

1 卵巢癌患者血小板增多的临床意义

国内外大多数文献将血小板计数>400×109/L称为血小板增多,研究发现卵巢癌患者中血小板增多的发生率约为30% (22.3%～38%)[3]｡Man等[4]对190例上皮性卵巢癌患者进行研究,其中86例合并血小板增多(45.26%),卵巢癌分期､能否行根治术与术前血小板计数相关,差异有统计学意义(P＜0.001),对卵巢癌预后进行单因素生存分析,与术前血小板计数正常组相比,术前血小板增多组3 a无进展生存期(progres-sion free survival,PFS)和总生存期(overal survival,OS)明显缩短,差异有统计学意义(P＜0.001),多因素生存分析显示术前血小板增多与不良FPS和OS相关,差异有统计学意义(P＜0.001)｡Li等[5]对183名侵袭性上皮性卵巢癌和腹膜癌患者进行研究,发现血小板增多者更易发生淋巴结转移,且不易实行理想的减瘤术｡血小板增多与上皮性卵巢癌复发有关,可作为上皮性卵巢癌患者复发及死亡的独立危险因素[3]｡Botsford-Miler[6]对复发性卵巢癌患者进行研究,发现平均血小板计数为409×109/L(134×109/L～1 122×109/L),32%的患者平均血小板计数大于450×109/L,复发时血小板计数较初次诊断时升高49%,提示血小板可能是监测疾病复发的标志物,血小板增多影响二次肿瘤细胞减灭术对病灶的切除效果｡血小板相关参数与卵巢癌病情与预后相关｡平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)是评估血小板功能和活化程度的指标,可反映血小板产生速率[7]｡研究表明卵巢癌患者术前MPV与对照组相比明显升高(8.26 fl比7.71 fl,P=0.004),术后MPV明显降低(8.26 fl比7.61 fl,P=0.001),认为MPV与卵巢癌肿瘤负荷相关[8]｡卵巢癌患者血小板最大聚集率(maximal aggrega-tion rate,MAR)高于对照组(71.96%比57.03%,P=0.025),MAR与血小板增多间具有关联性(r=0.694,P＜0.001),卵巢癌患者中同时具有血小板增多和较高MAR的人群有更短的PFS(P=0.000 1)和OS(P=0.000 4)[9]｡

2 血小板增多发生机制

Bambace等[10]研究发现,约40%的血小板增多症与癌症发生相关,其中常见的是消化道肿瘤､肺癌和卵巢癌｡但是,至今我们并不清楚恶性肿瘤患者血小板增多发生的确切机制｡Stone等[11]进行了一项多中心研究,包括619名上皮性卵巢癌患者,发现血小板增多与血浆促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)和白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)水平升高相关｡动物实验表明,肿瘤组织分泌IL-6作用于肝细胞,促进肝细胞合成TPO,TPO作用于骨髓,使血小板过度生成,最终导致血小板增多,血小板促进肿瘤增殖和侵袭,进而产生更多的IL-6,如此形成恶性循环｡卵巢癌细胞可黏附血小板并激活血小板增殖,研究表明IL-6增强肿瘤细胞生存能力和肿瘤组织血管新生,血浆IL-6水平升高与卵巢癌的不良预后相关[11]｡研究表明卵巢癌患者术前TPO值显著高于卵巢良性肿瘤(中位TPO 98 pg/ml比27 pg/ml,P=0.004),Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者术前TPO值高于Ⅰ～Ⅱ期(中位TPO 127 pg/ml比58 pg/ml,P=0.017),手术治疗或化疗后TPO水平显著下降(P=0.002),但是,治疗效果优劣与TPO值无明显关系(P=0.907)[12]｡

3 血小板增多的生物学意义

恶性肿瘤发生部位肿瘤细胞与血小板之间相互作用,一方面可导致血栓形成,另一方面也可促进肿瘤细胞增殖､侵袭和血管形成[13]｡受肿瘤细胞影响,活化的血小板和释放的血小板微粒促进癌症侵袭,随着血小板的活化,血小板微粒释放进入癌旁,促进肿瘤细胞增殖和血管新生,增强肿瘤侵袭能力,并能抑制机体对肿瘤发生免疫反应[14]｡研究表明,卵巢癌细胞增殖可由转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)介导完成,癌细胞分泌IL-6,通过肝脏产生TPO刺激骨髓巨核细胞和血小板产生TGF-β1,促进癌细胞增殖和转移,癌细胞与血小板直接接触激活NF-κB通路,协同TGF-β1/Smad通路导致癌细胞由表皮到间质的转化､外渗､侵袭和转移[15]｡

血管新生在卵巢癌生长和转移过程中起重要作用｡血小板携带多种影响血管形成的介质,包括促血管形成与抑制血管形成两种,两者之间的平衡最终影响血管形成,这种平衡由肿瘤微环境决定｡促进血管形成和抑制血管形成介质被包裹在血小板α颗粒中,选择性识别血小板受体影响癌细胞-血小板栓子形成,此过程可释放血管形成相关介质[16]｡促进血管形成的介质包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)､血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)､胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等｡VEGF通过刺激内皮细胞迁移和增殖促进肿瘤血管形成,VEGF介导肿瘤细胞之间信号传导和肿瘤发生,包括肿瘤干细胞在肿瘤发生和增殖中的作用,VEGF可能是抑制肿瘤血管生成和转移的良好作用靶点[17]｡PDGF接受来自酪氨酸激酶受体活化的信号促进肿瘤增殖和分化,PDGFα通过抑制细胞凋亡信号传导而在促进肿瘤生长､提高生存率中起重要作用,这也与上皮性卵巢癌PDGFRα表达阳性率高达56%～97%相符[18]｡动物实验表明,应用中和抗体封闭PDGFRα可增强紫衫烷类抗卵巢癌细胞活性[19]｡IGF-1与其受体结合传递信号至细胞核和线粒体促进肿瘤血管生成,具体机制目前不清[20]｡血小板促进肿瘤血管形成的原因和机制是目前研究热点,有望为卵巢癌新型治疗提供依据｡

血小板与肿瘤转移和侵袭密切相关,肿瘤细胞可作为独立单元转移到远处,也可以与血小板结合形成聚合体(platelettumor cel aggregates,PTAs)发生转移｡血小板包绕肿瘤细胞形成PTAs可被机体视为正常机体成分而被接受,同时,肿瘤细胞表面表达血小板表面标志物,最终逃避T细胞杀伤作用[21]｡血小板活化释放大量的三磷酸腺苷(ATP),破坏血管内皮,使肿瘤细胞穿透血管转移成为可能[22]｡血小板直接孵育卵巢癌A2780､HeyA8和SKOC3-ipl细胞系,发现细胞凋亡分别降低46.7%(P=0.002),64.4%(P＜0.001)和47.3%(P=0.004),多西他赛联合血小板直接孵育A2780,HeyA8和SKOC3-ipl细胞系,发现细胞凋亡分别降低20.4%(P=0.004),74.0%(P＜0.001)和15.1%(P=0.007),以上表明血小板具有抗卵巢癌细胞凋亡作用[6]｡

4 抗血小板治疗作为卵巢癌治疗策略

卵巢癌一线治疗方案是外科手术联合化疗,铂类联合紫杉醇是目前常用的化疗方案,卵巢癌有很高的复发率且复发性卵巢癌患者常表现为多重化疗耐药,因此我们需要更有效的卵巢癌治疗方案｡Stone等[11]研究表明对卵巢癌小鼠模型应用抗IL-6抗体(Siltuximab)可阻止血小板增多症的发生,与单纯应用紫杉醇组比较,联合应用Siltuximab和紫杉醇能更有效抑制肿瘤细胞生长｡同时,每2周对卵巢癌患者应用1次Siltuximab治疗,3周后血小板计数降至正常,通过影像学检查,8名卵巢癌患者中有4名疾病稳定期超过6个月,其中1名患者CA-125水平降至正常时间超过12周,可知,IL-6抗体(Siltuximab)可有效阻止血小板增多症的发生,抑制肿瘤生长,提升治疗效果｡

动物实验研究表明LMWH可抑制肿瘤血管新生,抑制肿瘤生长,减少肿瘤肺转移[23]｡一项Ⅱ期临床试验显示,达肝素钠(dalteparin)可安全应用于上皮性卵巢癌化疗患者,对上皮性卵巢癌化疗患者应用3个月达肝素钠是安全的,未发现严重的不良反应,虽然它们之间没有明显的剂量-效应关系,100 IU/kg达肝素钠组有最好的治疗反应率,CA125下降50%以上者占92%,因缺少对照组,低分子肝素抗肿瘤和预后方面的作用并不能得到证实[24]｡

VEGF和PDGF在肿瘤血管形成中起重要作用,抗VEGF抗体和VEGF受体抑制剂已经在临床中得到应用｡贝伐单抗是一种抗VEGF抗体,通过与VEGF竞争性结合相应受体,进而阻断VEGF信号传导,抑制肿瘤新生血管形成,可有效应用于卵巢癌初始治疗和复发性卵巢癌的治疗[25]｡贝伐单抗联合以铂类为基础化疗方案可有效提高晚期卵巢癌总反应率[26],多项Ⅱ期临床研究显示,贝伐单抗联合多西他赛､奥沙利铂治疗晚期卵巢癌可有效延长患者PFS和OS,其中,中位PFS 16.3个月,中位OS 47.3个月[27]｡术前对卵巢癌患者行贝伐单抗联合卡铂化疗可有效降低术后肿瘤残留[28]｡贝伐单抗治疗卵巢癌使血浆VEGF水平降低,血浆VEGF水平变化反映不同卵巢癌治疗手段的效果[29]｡伊马替尼(imatinib)是一种选择性PDGF受体抑制剂,抑制卵巢癌细胞表达PDGF受体,阻断细胞有丝分裂的G0～G1期[30],可增强紫杉醇抗肿瘤活性,有效延长患者PFS,研究期间并未见到明显不良反应[31]｡

5 结语

血小板在卵巢癌发生发展过程中起重要作用｡肿瘤细胞分泌IL-6促进肝细胞合成TPO,TPO作用于骨髓,导致血小板增多,血小板增多又可以促进肿瘤发生发展,此恶性循环可能是血小板增多的发生机制[11]｡血小板增多参与卵巢癌发生和新生血管形成,促进卵巢癌进展和转移,与卵巢癌病情和预后密切相关,因此,血小板可能是一种有重要意义的肿瘤标志物,抗血小板治疗作为辅助治疗策略可明显提高卵巢癌治疗效果,可能是一种有效的治疗手段｡

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(收稿日期:2015-07-14)

【中图分类号】R 737.31

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.01.039

通讯作者:刘广芝,E-mail:guangzhi72@126.com｡