用中医药治疗肝纤维化的研究进展

蒋芳玉 杨世忠（通讯作者） 宫爱民

（1 长春中医药大学研究生学院 吉林 长春 130000；2 海南医学院 海南 海口 570000）

肝纤维化是指肝内结缔组织发生异常增生的一种病理过程。肝星状细胞的持续激活是导致肝纤维化发生发展的关键因素。激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高，导致肝内纤维生成与降解的失衡，从而使肝脏内细胞外基质过度沉积。肝纤维化在这两类病理机制的共同作用下最终可进展为肝硬化[1]。现代医学认为肝硬化是不可逆转的，但肝纤维化是可逆转的[2]。临床上可通过阻断、减轻甚至逆转肝纤维化改善肝病的预后。目前，西医在治疗肝纤维化方面尚无特效药，而中医药治疗肝纤维化具有可进行整体调整、多靶点、疗效复合的特点，且在临床上多有验效。因此，如何有效地使用中医药治疗肝纤维化值得我们进行深入的研究。本文从中医对肝纤维化的认识、治法治则及诊治方案等六个方面对用中医药抗肝纤维化的研究进展进行简述。具体内容如下：

1 肝纤维化的中医病名与肝脏的生理病理

传统中医学的理论中并无肝纤维化的概念。中医认为肝纤维化属于“黄疸”、“胁痛”、“痞证”、“积聚”的范畴。肝的生理功能可归纳为：以血为本，以气为用，体阴而用阳。肝主疏泄，是指肝阳具有疏通、畅达全身气机的作用，包括促进精血的运行输布、促进脾胃之气的升降、促进胆汁的分泌排泄及舒畅情志等。肝主藏血，是指肝阴具有贮藏血液、调节血量和防止出血的功能。肝阴与肝阳共同维系肝脏的各种生理活动。肝阴肝血容易虚损，肝阳肝气易动易亢。若机体因情志内伤、饮食失宜，劳逸损伤，或感染湿热疫毒等累及肝胆，初期可见肝气疏泄失常，中后期可见肝血贮藏失常。肝纤维化的初期可表现为：①因肝气郁滞导致易怒、胁痛、善太息等症。②因胆汁疏泄失常导致口苦、尿黄、黄疸等症。③因肝病累及脾，由肝郁脾虚导致纳少、痞满等症。肝纤维化的中后期可表现为：①血不归经、溢于脉外的血证或血阻于脉络的瘀血证等。②津液的运化与输布失常，可见臌胀或积聚等证。

2 肝纤维化的病因病机

中医认为肝纤维化是由患者饮食不当、七情内伤、劳逸损伤、感染湿热疫毒所致，或因黄疸、胁痛等病失治误治、迁延日久而成。肝纤维化的主要病机有：正虚邪盛、痰浊血瘀、络阻血瘀等。李生财[3]的研究认为，正气虚弱是肝纤维化发生的内在因素，湿热疫毒内侵是肝纤维化发生的外在因素。湿热与疫毒胶着难去，可导致肝纤维化的持续和慢性发展。齐洪军等人[4]认为痰浊血瘀是肝纤维化的主要病机。刘绍能[5]认为络阻血瘀是肝纤维化发展过程中的主要病理变化。彭勃[6]则认为黯淤是肝纤维化的主要病理基础。

3 肝纤维化的中医辨证分型

《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中指出肝纤维化的基本证型为气阴虚损型和瘀血阻络型。目前，临床上主要将肝纤维化分为肝胆湿热型肝纤维化、肝郁脾虚型肝纤维化、肝肾阴虚型肝纤维化等。在王俊文等人[7]的研究中，将肝纤维化的基本证型分为肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、瘀血阻络型、湿热中阻型和气滞血瘀型。

4 肝纤维化的治则治法

中医认为治疗肝纤维化应遵循“祛邪”为主兼顾“扶正”的原则。用中医药治疗肝纤维化主要包括清气分热、活血化瘀、补肝体益肝用三大治法。此外，健脾、行气、化痰、通络法等也可用于治疗肝纤维化。文彬等人[8]的研究表明在肝纤维化发病的早期，清热祛湿法具有较好的疗效。马卫国等人[9]认为可从健脾柔肝、化痰散结、活血通络等方面对肝纤维化进行辨证论治。骆欢欢等人[10]认为治疗肝纤维化应当重视在活血化瘀的基础上配合进行清热或行气或养阴的治疗。马卫国等人[11]认为在肝纤维化发病的后期患者的明显表现是肝阳不足，应重视补肝气、温肝阳，使肝体得养，进而使肝主疏泄、调畅的功能得以恢复。

5 用中医药治疗肝纤维化的研究进展

5.1 用单味中草药治疗肝纤维化的效果研究

目前用于治疗肝纤维化的单味药多为活血化瘀、益气扶正、清热解毒类中草药，其中以丹参、虫草菌丝、三七、黄芪、大黄等中草药最为多见。赖文芳等人[12]的研究发现，丹参具有较强的抑制肝星状细胞活化与胶原合成的功效。刘平等人[13]的研究发现，虫草菌丝具有抑制肝星状细胞的TGF—β m R NA 表达与自分泌的功效。张荣华等人[14]的研究发现，三七具有保护肝细胞、抗炎、抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的功效。吕志平等人[15]的研究发现，黄芪具有调节免疫反应、促进蛋白质代谢、抗氧化、保护肝细胞等功效。陈颖伟等人[16]的研究发现，大剂量的大黄具有显著的保护肝细胞、抑制细胞外基质合成的功效。此外，茯苓、甘草、柴胡、郁金、川芎、鳖甲等中草药也具有一定的抗肝纤维化的作用。

5.2 用有效的中药单体治疗肝纤维化的效果研究

中药的成分十分复杂，提取其有效成分并进一步加以分离、纯化，得到有效单体是中药研究领域中的重要内容。目前针对抗肝纤维化的有效中药单体的研究较多，并在防治实验性肝纤维化研究方面取得了不少进展，为探索具有抗肝纤维化作用的药物提供了新的途径。我们主要从活血化瘀类、补气类、清热化湿类中草药中提取其抗肝纤维化的有效成分，如川芎嗪、虫草菌粉、鬼针草总黄酮、金银花总黄酮等。

陈爽等人[17]的研究发现，川芎嗪可通过下调肝星状细胞TGF-β1及Smad 2/3蛋白的表达，抑制Smad 2/3的核转位，从而阻断TGF-β1的信号转导。傅缨等人[18]的研究发现，虫草菌粉能够显著改善肝纤维化的指标。程新燕[19]在研究中使用鬼针草总黄铜治疗肝纤维化大鼠后，有效地降低了大鼠肝组织中HA、LN、PCⅢ和 Hyp的含量，下调了其Smad 2 和Smad 3的水平，并减轻了其肝纤维化的症状。丘志春等人[20]的研究发现，金银花总黄酮对免疫性肝纤维化可起到保肝、护肝、改善肝功能的作用。罗友成、汪鋆植等人[21]的研究发现，忍冬木层孔菌醇提取物可降低透明质酸和羟脯氨酸的含量，进而可对肝纤维化起到预防的作用。王继浩等人[22]的研究发现，海南血竭总黄酮可抑制肝纤维化大鼠肝脏Ⅰ型、Ⅲ型胶原及TGF-β1的表达，进而发挥其对肝纤维化的抑制作用。

5.3 用中药复方治疗肝纤维化的效果研究

中医认为基于肝纤维化正虚邪实的基本病机，及清气分热、活血化瘀、补肝体益肝用的三大治法，目前用于治疗肝纤维化的中药复方主要包括活血化瘀类、活血渗湿类和扶正驱邪类。《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中指出，目前临床上用于治疗肝纤维化的中药复方主要有扶正化瘀胶囊、大黄蛰虫丸、复方鳖甲软肝片、鳖甲煎丸、小柴胡汤等中成药复方制剂。此外，研究人员通过大量的实验及临床研究发现，由丹参、黄芪、紫河车、鳖甲、海马、三七等药物组成的肝纤溶颗粒，立足于肝纤维化患者正气虚弱、肝郁血瘀的发病机制，能够从多方面机制逆转肝纤维化[23-26]。有学者认为，由西洋参、三七 、鸡内金三味中药物组成的参七内金散，从扶正活血的治则出发，具有抗氧化保护肝细胞、减少肝星状细胞外基质的合成并加速其降解、抑制TGF-β1 m R NA 及蛋白表达以阻断肝星状细胞活化等抗肝纤维化的作用[27-28]。另外，由山慈菇、水红花子、茯苓、丹参等药物组成的纤愈方也具有抗肝纤维化的作用。大量临床研究证实此药可对TGF-β1/Smad信号转导通路产生影响[29]，有效地降低外周血的透明质酸。

6 用针灸疗法治疗肝纤维化的效果研究

赵天平[30]等人认为对患者进行针灸能改善其肝脏机能的状态。王卫[31]认为根据“久病入络”的理论可将肝纤维化纳入“络病”的范畴，并提出治疗肝纤维化应取肝之络穴——蠡沟穴，胆经络穴——光明穴进行针灸。陈旭军[32]通过临床研究证实，针灸疗法以及穴位注射疗法可以减少Ⅲ型胶原在细胞外基质中的沉积，进而起到抗肝纤维化的作用。

7 结语

肝纤维化是可以逆转的病理过程。中医药在治疗肝纤维化方面具有很大的优势，但仍存在些许不足：首先，临床上对大多抗肝纤维化的单味中草药及中药单体的研究仍停留在基础研究阶段，缺乏足够的临床观察资料。其次，针灸疗法作为一种早期抗肝纤维化的有效治疗手段，缺少有针对性的或综合性的研究报道。最后，中医药治疗肝纤维化的研究系统性较差，在临床中也多为辅助治疗。因此，系统、深入地研究用中医药治疗肝纤维化的临床效果，并加强中医药在肝纤维化治疗中的主导地位是未来我们应该努力的方向。

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