IMP3在肝癌、胆管癌及胰腺癌中的研究进展

蒋厚军，陈春雷

广东医学院(广东 湛江 524001)



IMP3在肝癌、胆管癌及胰腺癌中的研究进展

蒋厚军，陈春雷

广东医学院(广东 湛江 524001)

【摘要】胰岛素样生长因子IImRNA结合蛋白3(IMP3)是一种新发现的mRNA结合蛋白，在肝癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌等多种恶性肿瘤中高表达。研究表明IMP3不仅预示肿瘤的分级、分期及预后，且本身也参与肿瘤的发生发展过程，通过多种分子机制影响肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖，因此IMP3可作为多种恶性肿瘤的潜在的肿瘤标记物，有助于肿瘤的早期诊断，同时作为可能的独立因子评估预后，为肿瘤的诊断及治疗提供新的思路。

【关键词】IMP3；肿瘤；分子机制

胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3(Insulin-like growth factor II mRNA-binding protein3，IMP3)是IMP家族成员之一，是一种新发现mRNA结合蛋白，于1996年首次被发现。IMP基因属于KOC(K homology domain containing protein overexpressed in caner)基因，定位在染色体7 p11.5，由580个氨基酸残基构成，约64 KD，其中包含250 bp的5’-UTR非编码区、1 740 bp的开放阅读区和2 168 bp的3’-UTR，其3’端富含AU序列，包括8个AUUUA和4个AUUUUUA重复区和1个poly A18延伸区[1]。

IMP3是IGFII mRNA的翻译激活因子，能与胰岛素样生长因子II mRNA leader 3的5’非翻译区结合，从而调节IGFII的表达。IMP3仅在人胚胎中表达，在正常成年机体内不表达，但在恶性肿瘤组织IMP3表达呈强阳性，IMP3可能通过IGFII的介导发挥作用[2]。目前研究发现[3]在白细胞K562细胞中，IMP3通过增加IGFII的表达促进癌细胞的增殖；在三阴性乳腺癌中，雌激素受体β及其配体3bA-diol抑制IMP3的表达，生长因子受体促进IMP3的表达[4]；在肝癌中，IMP3可能是通过使高迁徙率族蛋白A2的mRNA稳定，从而促进了肝癌细胞的运动和侵袭；还有研究发现[5]IMP3可以通过上调白细胞活化黏附因子，素瘤细胞黏附分子，CD44，CD24和基质金属蛋白酶I的表达提高肿瘤细胞的侵袭性。虽然IMP3的作用机制不断被发现，但对其具体系统的分子作用机制研究才刚开始。IMP3的强阳性表达不仅与肿瘤的发生发展密切相关，而且影响肿瘤的侵袭和转移，是预后不良的标记物，有助于肿瘤鉴别诊断和早期诊断，因此关于其机制和临床应用的研究成为目前研究热点，本文就IMP3在肝癌，胆管癌和胰腺癌中近几年的研究进展予以综述。

1IMP3在胰腺癌中的研究

Yantiss等[6]研究发现IMP3在胰腺癌组织中高表达，而在正常胰腺组织中不表达，不同分级及分期的肿瘤组织中IMP3的RNA水平也明显不同，随着肿瘤的恶性程度增加，IMP3的表达也相应增高，这意味着IMP3可能是一种新的肿瘤标记物且可预示患者预后。Schaeffer等[7]通过免疫组织化学的方法对127例胰腺癌组织进行分析发现，24例I级肿瘤中有9例(37.5%)，61例II级肿瘤中有27例(44.3%)，42例III级肿瘤中有26例(61.9%)IMP3表达阳性，同时对患者进行随访发现，随着肿瘤恶性程度的增加，IMP3表达越活跃，患者的生存时间越短，且不受其他预后因素影响，因此认为IMP3可能是胰腺癌预后不良的一种独立因素。David等[8]在177例胰腺组织(胰腺癌112例、慢性胰腺炎55例、10例良性非炎性组织)对比中发现，99例胰腺癌组织IMP3阳性，65例非癌组织中仅有3例IMP3阳性，其特异性和敏感性分别为94.6%和88.4%。因此IMP3不仅被视为一种新的潜在的肿瘤标记物和独立的预后不良因子，而且在胰腺癌的鉴别诊断方面也有重要价值。相关研究还有待近一步的开展，例如癌组织与癌前病变组织、原发性胰腺癌与转移性胰腺癌之间的鉴别。近几年的研究主要集中在IMP3的分子机制上，重点是促进胰腺癌细胞侵袭、迁移的机制。Pasiliao等[9]研究发现IMP3促进胰腺癌细胞的侵袭和迁移与其参与促进胰腺癌细胞的“前转移行为”有关。其机制可能是降低某些特定RNA的翻译，而这些特定RNA翻译的蛋白被认为影响肿瘤的侵袭和迁移，其中包括CD44和KIF-II的表达。Taniuchi等[10]研究认为IMP3与某些特定的mRNA相结合，IMP3和这些IMP3结合的mRNA集中在细胞膜的突起处，这些集中在膜突起处的IMP3与IMP3结合的mRNA翻译的蛋白(如ARF6，ARHGEF4)共同控制着细胞膜突起外围的肌动蛋白的重新整合来诱导新的细胞膜突起的形成从而促进胰腺癌的侵袭和迁移，至于两处的IMP3功能为何有差异，目前尚不知晓，这一发现使针对IMP3治疗胰腺癌的治疗思路应运而生，针对IMP3的药理抑制剂或者IMP3关联mRNA的转录和翻译的抑制剂也可能是一种新的治疗思路。

2IMP3在胆管癌中的研究

IMP3在胆管癌中的高表达被认为与肿瘤的转移，恶性程度，病理分级以及肿瘤大小有关。Marc-Oliver等[11]随机采取197例外科手术切除的肝外胆管标本，其中115例胆管癌组织，11例高度非典型性增生组织，9例低度非典型性增生组织，26例急性炎症组织，36例正常组织，用免疫组化技术检测IMP3在各组织中的表达情况，结果发现IMP3在胆管癌和高度非典型性增生的表达高于其他组，在胆管癌组织中最高(58.3%)，推测IMP3可能是肝外胆管高度非典型性增生的一个重要标志，也是检测胆管癌的一个独立性指标。但是这并没有给胆管癌的诊断带来明显的帮助，胆管癌组织中的阳性率并不是太高，可能只能作为诊断的一种参考指标，而不是金指标。国内有研究[12]通过对61例胆管癌患者手术及术后随访发现，IMP3在肿瘤中的表达和患者无病生存率和总生存率有关，其表达越活跃，患者的无病生存率(P<0.01)和总生存率(P<0.01)也就越低，说明IMP3就胆管癌而言，也是一种远期的不利预后因子，这对评估患者的预后有重要意义。此外IMP3单独用于鉴别一些可疑的组织活检尚有困难，但是可以联合SLOOP，PVHL免疫原甄别可疑的非典型的组织活检[13]，这对于一些临床上鉴别诊断有困难或者是有争议的病理有一定的参考价值。Hart等[14]通过对64例胆道刷取物进行免疫组化检测发现，单纯的细胞学检查其敏感性只有33.3%，阳性价值率只有49.0%，单纯的IMP3检查敏感性64.4%，阳性价值率为64.1%，结合两者共同检查，敏感性71.8%，阳性价值率69.4%，因此IMP3有助于提高胆管癌细胞筛查的敏感性和阳性价值率，这对胆管癌的普查提供了强大的便利。虽然这些临床应用还有待进一步检验，却也是可喜的成果。Yuanyuan等[15]通过对72例胆管癌组织中IMP3的表达进行检测，结果表明，IMP3在胆管癌中表达的敏感性为82.0%，特异性为100%，进一步说明IMP3是胆管癌良好的标记物，同时也对IMP3的分子机制做了初步的研究，研究人员用10例胆管癌组织和10例癌旁肝组织作为对照，结果显示10胆管癌组织中的P1和P2的CPG岛全部都脱甲基化，而10例癌旁肝组织中，全部的P1的CPG岛甲基化，9例P2的CPG岛甲基化，IMP3低表达的肿瘤中，P1和P2的CPG岛全都是脱甲基状态。因此研究人员认为IMP3的启动子在正常组织中的甲基化从而导致其时序基因沉默，而胆管癌的发生发展过程中IMP3脱甲基化是必要但不充分的。IMP3也许是一种关键的致瘤因子，脱甲基化也许只是其分子机制的一部分，当然也有可能IMP3在胆管癌中的脱甲基化仅仅是基因组低甲基化现象的一种表现形式，具体鉴别还有待进一步的研究。

3IMP3在肝癌中的研究

早在2008年，研究人员[5]对377例肝细胞癌患者手术切除的肿瘤组织中IMP3的表达进行了相关研究，其中有255例IMP3表达阳性，表达的主要部位集中在肿瘤的边缘及肿瘤浸润处及肿瘤的卫星结节和癌栓，而肿瘤中心部位反而少见，说明IMP3在肝癌中更多的是参与了肿瘤细胞的迁徙和侵袭，而且IMP3的表达与肝癌的分级、分期、大小密切相关，同时随着肿瘤恶性程度越高，IMP3的表达也越活跃。用多变量分析发现，患者早期复发、术后生存时间都与IMP3的表达活跃呈负性相关，在FURTHER分析中显示，IMP3仅对大肝癌患者(肝癌直径>5 cm)的10年生存率有影响，而对小肝癌患者(肝癌直径<5 cm)则无影响， IMP3对患者的预后及病情评估有着重要意义，对治疗也有一定的指导意义。Wachter等[16]对61例穿刺活检样本进行研究，其中32例样本IMP3表达活跃，其敏感性52.4%，所以在肝癌组织穿刺活检中单独以IMP3作为肝癌的标记物可能并不理想，需要与其他肿瘤标记物协同检测以提高诊断率。Shuai等[17]分析IMP3与CD44在肝癌中的表达，发现IMP3的表达与CD44的表达显著相关，且二者与甲胎蛋白的水平、肿瘤分期、分级呈正性相关，认为IMP3可能通过影响CD44的表达促进肿瘤的侵袭和转移，其具体的分子机制还不明确，同时对128例患者的术后生存分析发现，IMP3或者CD44表达阳性患者的无病生存率和总生存率明显低于表达阴性的患者，患者IMP3和CD44二者都表达阳性的话，则更低。因此，IMP3可联合CD44协同检测，不仅可提高肝癌的确诊率而且有希望成为肝癌患者预后的标记物。

自IMP3被发现时就吸引了众多医学科研人员的极大兴趣，它作为一种新的癌胚蛋白和潜在肿瘤标记物，不仅能扩展人们对肿瘤发生及发展的认识，也开辟了治疗肿瘤的新思路。随着对其研究的深入，IMP3在诸多肿瘤中的作用机理初步得到了揭示，部分研究成果对临床治疗也有一定的指导意义，但是其具体的分子调控机制仍不明确，有待进一步的探索，相信随着对IMP3的更深层次的了解，IMP3能在诸多恶性肿瘤中的诊断，病情评估，术后评估及临床治疗等应用中提供广阔的前景。

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责任编辑：艾茜

【中图分类号】R735

【文献标识码】A

【文章编号】1008-8164(2016)01-0069-03

收稿日期：2016-01-14