COPD引起的骨骼肌功能紊乱和肺康复训练的作用研究进展

邵红霞(综述)，吴 琦(审校)

天津市海河医院呼吸科(天津 300350)



COPD引起的骨骼肌功能紊乱和肺康复训练的作用研究进展

邵红霞(综述)，吴 琦*(审校)

天津市海河医院呼吸科(天津 300350)

慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的呼吸系统疾病，不仅影响身体健康也给社会造成巨大的经济负担。近年来研究发现，COPD不仅限于呼吸系统，同时还可以累及骨骼肌系统、血液系统、神经系统甚至造成骨代谢异常。COPD患者的骨骼肌会发生骨骼肌类型，长短，尺寸等改变，从而使骨骼肌的活动耐力改变影响生活质量。而肺康复训练可以通过改善骨骼肌的肌力、强度，使COPD患者生存质量得到改善。因此，本文对COPD引起的骨骼肌功能紊乱和肺康复训练的作用进行综述，以期为临床诊治工作提供一定的参考价值。

慢性阻塞性肺疾病；骨骼肌紊乱；肺康复训练

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统常见病，在世界范围内有较高的发病率和死亡率，不仅影响身体健康也给社会造成巨大的经济负担。据世界卫生组织估计，至2030年，COPD将成为导致人类死亡的第三大原因[1]。COPD的主要致病因素是吸烟，据统计有50%的COPD患者发病与吸烟有关。烟雾中的有害颗粒物可以激活表面的巨噬细胞和气道上皮细胞分泌多种趋化因子，使中性粒细胞，单核细胞，淋巴细胞在支气管和肺部聚集导致气道炎症的同时也损害肺实质[2]，表现为：慢性支气管炎和肺气肿。然而，近几年发现[3]，COPD不是仅限于呼吸系统的疾病，还可以累及骨骼肌系统、血液系统、神经系统甚至造成骨代谢异常。骨骼肌系统紊乱可以导致COPD患者死亡率增加，活动耐力下降，生活质量降低，增加医疗卫生资源消耗。临床上COPD患者骨骼肌紊乱常表现为：肌萎缩、肌无力、肌肉耐力下降和易疲劳[4]。评估COPD患者骨骼肌质量和功能，并有针对性的改善骨骼肌紊乱现象是COPD治疗主要目标之一。本文就COPD患者骨骼肌紊乱的表现及肺康复训练对COPD患者骨骼肌的影响的研究进行综述。

1 COPD与骨骼肌功能

活动受限是COPD患者最大的困扰，受限原因不仅与肺实质损害引起的呼吸困难有关，也与骨骼肌受损有关。呼吸肌在肺的呼吸循环中有重要作用，可分为吸气肌和呼气肌。吸气肌主要指：膈肌，肋间外肌，呼气肌主要包括腹壁肌肉(腹横肌为主)和肋间内肌，在深呼吸或呼吸困难时，还有一些胸廓周围肌肉参与吸气过程，包括斜角肌，胸锁乳突肌，背阔肌，前锯肌，胸大肌等。外周肌肉组织指上肢和下肢肌肉，上肢肌肉主要作用是操纵，下肢肌肉主要作用是支撑身体和行动。已有研究显示，COPD系统损害不仅累及呼吸肌还包括外周肌肉组织，COPD患者的骨骼肌紊乱包括肌无力、活动耐力降低或易疲劳。

COPD患者的主要致病因素是吸烟，吸烟可以直接刺激细胞上皮细胞损害引起局部(肺部)和全身炎症，局部炎症导致肺部改变从而引起COPD，而全身性炎症导致了COPD的肺外表现，包括骨骼肌功能紊乱。在COPD患者中不仅可以发现呼吸系统炎症细胞增多，在血清和肌肉中也可以发现聚集的炎症细胞及炎症介质。另一方面，由于COPD患者肺功能下降引起气体交换障碍，出现低氧，对于骨骼肌组织来说，缺氧即营养缺乏，肌肉组织无氧运动增加，血乳酸堆积，使肌肉组织耐力下降，易疲劳[5]。同时低氧诱导氧化应激产生活性氧(ROS)增加，可以导致细胞的蛋白，脂肪，DNA损伤，甚至出现细胞死亡[6]。在COPD急性发作期间，炎症和氧化应激反应加剧，糖皮质激素等药物应用和卧床，这一系列作用加重呼吸肌和四肢肌肉的退化[7]。

自从上世纪70年代，人们已经认识到肺气肿患者的呼吸困难与肺过度充气引起肺体积增大有关。肺体积增大后使膈肌纤维缩短，从而使长度-张力关系减弱，导致膈肌收缩能力丧失。另外，COPD的气道受累使气道阻力增加，肺过度充气和气道阻力升高导致呼吸肌做功增加。换句话说，这个机制可以解释为，呼吸肌在不利条件下需要完成更多的任务。同样的，从代谢角度讲，尽管正常情况下呼吸肌对营养和氧气的需求相对较低，而COPD患者的呼吸肌由于做功增多营养需求增加，但是COPD患者常常处于缺氧状态，从而形成恶性循环，致使COPD患者呼吸困难加重。

COPD患者普遍存在四肢肌力减退，减退程度根据COPD严重程度下降20%～40%不等[8]，而有30%～40%的COPD患者发生肌肉耐力下降和肌肉疲劳[9]。四肢肌肉强度和耐力改变，尤其累及下肢肌肉时，常常影响步行能力，体力活动能力及耐力，这不仅使COPD患者生活质量下降也增加了卫生资源及医疗费用消耗。四肢肌肉功能下降的机制是骨骼肌结构、分子学和细胞学的改变,主要表现是骨骼肌组织萎缩、纤维强度下降、纤维类型改变导致肌肉组织携氧能力下降[10]。

2 COPD患者骨骼肌结构改变

骨骼肌也叫横纹肌，具有根据环境进行改变适应的特性，因为它们可以敏感地感受环境变化，通过改变肌纤维表型来适应周围条件的改变。肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)是骨骼肌纤维的重要组成部分，其异构体有多种，肌球蛋白重链异构体表达决定肌纤维速度快慢及功能。根据收缩速度和代谢类型肌纤维可以分为Ⅰ型(慢收缩氧化型)、Ⅱa型(快收缩氧化型)和Ⅱb型(快收缩酵解型)3种类型。自出生后，骨骼肌的数量不再发生变化，但是骨骼肌可以根据环境改变结构蛋白修饰表达，如肌球蛋白重链异构体表达改变，肌小节长度和肌纤维类型比例和大小改变等[11-12]。COPD患者的呼吸肌改变主要是Ⅰ型肌纤维增多，并且肌纤维力量减弱，从而使呼吸肌重塑以后力量减低。与呼吸肌相比，COPD患者四肢肌肉的Ⅱ型肌纤维比例升高，尤其Ⅱb型肌纤维比Ⅱa型肌纤维增多明显，随着COPD严重程度加重，Ⅱ型肌纤维比例逐渐升高[13]。值得注意的是，Ⅱ型肌纤维的比例与COPD患者死亡率相关，其比例越高，与Ⅰ型肌纤维比例失衡越大，患者死亡风险越高[14]。

Carrai R等[15]人总结了66篇关于COPD患者外周肌肉力量的测量相关文章，文章对外周肌肉力量测量方法进行总结，同时指出，不管用何种测量方法，COPD患者外周肌肉力量都比同龄正常人要下降。COPD患者呼吸肌与外周肌肉纤维类型不同变化，与其不同功能有关。Ⅰ型肌纤维是慢收缩作用，主要依靠有氧代谢并且耐疲劳；Ⅱ型肌纤维收缩更快，力量强大，Ⅱa型肌纤维依靠有氧代谢，Ⅱb型肌纤维主要依靠无氧代谢。虽然呼吸肌也受到缺氧、炎症、氧化应激等损害，而且由于气道炎症胸廓改变做功增加。但是有实验显示，COPD患者的呼吸肌整体力量比健康者要强，这可能是因为呼吸肌在慢性负担增加的过程中发生了适应性改变，随着肺过度充气逐渐加重，呼吸肌可以通过短暂肌肉损伤修复重塑来调节[16]。虽然呼吸肌整体力量增强，呼吸肌的肌纤维尺寸未发生明显改变，但是单个肌纤维强度减低。

尽管在COPD患者中上下肢肌肉均可发生损害，但是损害水平却不一致。事实上，下肢的肌肉损伤要比上肢严重，这与两组肌肉不同活动有关。下肢肌肉紊乱不仅是局部问题，还直接影响患者的行动能力。下肢肌肉改变包括肌肉长度和耐力减低，同时肌肉代谢能力下降[17]，因为COPD患者的下肢肌肉在进行任何工作时都需要消耗更多氧并且乳酸的生成更早更多。很多关于股四头肌的研究发现，除了结构和代谢的改变，肌肉质量减轻，肌纤维变小和需氧表型减少[18]。上肢肌肉的研究比下肢肌肉要少，其组织学、生理学、功能方面改变与下肢相似。但是某些上肢肌肉发生了与呼吸肌相似的适应性改变，并且一些肌肉的修饰类型比下肢肌肉更有特点。比如三角肌可以多种不同肌纤维类型共存(正常的，肥厚的和萎缩的)，在需氧途径中保留了不同肌纤维的比例和酶活性；肱二头肌的肌纤维表型尚未改变，仅有轻度的尺寸减小并且保留了需氧途径的功能。进一步说，很多COPD患者体质量减轻是因为下肢肌纤维尺寸变小，这一萎缩现象主要发生于Ⅱ型肌纤维，而上肢肌肉未发生此现象，因为上肢肌肉的横截面积没有明显改变。

3 肺康复训练对COPD患者骨骼肌的影响

在健康老年人群中，中到高强度的有氧训练和抗阻训练可以增加骨骼肌纤维尺寸，增加毛细血管量，改善骨骼肌类型的比例从而有利于骨骼肌携氧能力提高[19-20]。这些是康复训练改善COPD患者异常骨骼肌结构的基本原理。Vogiatzis等研究显示[21]10周高强度康复训练可以降低Ⅱb型骨骼肌纤维的比例，而且对于各种营养状态和GOLD分级的患者均有效，这导致了股外侧肌肌纤维糖酵解的减少和携氧的增加。骨骼肌纤维比例改变与运动能力的增加呈正相关，在踏车测力计测试和6 min步行试验中可以观察到Wpeak 和VO2peak均增加[22]。

据统计，通过肺康复训练后，COPD患者Ⅱb型骨骼肌纤维减少数量平均为6%[21,23]。骨骼肌纤维比例变化与COPD严重程度相关，较重的患者Ⅱa型骨骼肌纤维比例升高，而较轻患者Ⅰ型骨骼肌纤维比例升高。无论严重程度，Ⅱb型骨骼肌纤维在COPD患者均有下降。根据GOLD指南分期，Ⅰ型骨骼肌纤维的比例在Ⅱ期和Ⅳ期患者明显增加，但是在Ⅲ期患者无明显变化[24]。相反，Ⅱa型骨骼肌纤维主要在Ⅲ期患者增加，Ⅱ期及IV期患者无变化[24]。在Ⅱ至IV期的COPD患者中，Ⅱb型骨骼肌纤维显著降低。在肺康复训练后，不同GOLD分期的患者：Ⅰ型，Ⅱa型和Ⅱb骨骼肌纤维的比例无显著差异[33,36]。

众所周知，COPD患者的骨骼肌大小发生变化，主要是尺寸变小。但是据文献报道[23,25-26]，训练后骨骼肌尺寸变化却不尽相同。通过有氧运动和高强度锻炼，骨骼肌尺寸可以增长12%～21%，但是对于低氧严重患者，骨骼肌尺寸无明显变化，甚至Gouzi F等报道[27]，训练后骨骼肌尺寸减少11%，健康对照组无明显变化。同时，研究显示，骨骼肌尺寸变化与运动方式有关，有氧运动在骨骼肌尺寸变化方面得出与上述研究相反结果。有研究表明Ⅰ型和Ⅱ型骨骼肌纤维在有氧运动后无明显变化[28]，但Ⅰ型和Ⅱa型骨骼肌纤维尺寸增大，但是Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纤维尺寸无明显变化。肺康复训练不改变Ⅰ型骨骼肌纤维的大小，但是可以使Ⅱ型骨骼肌纤维大小增加15.4%[29]。另一个研究显示[30]，Ⅰ型，Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纤维的大小无显著变化。从运动方式来讲，有氧运动和抗阻训练可以减少Ⅰ型和Ⅱa型骨骼肌纤维，高强度间歇训练增加Ⅰ型、Ⅱa和Ⅱb骨骼肌纤维的尺寸，但是重度肺功能受损患者仅Ⅱa和Ⅱb型骨骼肌纤维的大小增加[21,23]。

综上所述，COPD患者骨骼肌发生结构和功能改变，肺康复训练可以通过骨骼肌的结构改变来改善骨骼肌功能从而改善患者临床症状。但是尚需大样本长时间的随访观察才能进一步明确肺康复训练对COPD患者的长期影响。由于COPD患者运动能力所限，对于不同分期COPD患者的肺康复训练方式尚无统一标准，在将来的研究中应该根据患者不同的运动能力制定相应康复训练方案，从而增加患者依从性，达到满意的康复训练效果。

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责任编辑：牟冬生

天津市科技支撑计划重点项目(13ZCZDSY02000)；天津市卫生局科技基金( 2014KY17)。

R563.9

A

1008-8164(2016)04-0074-04

2016-10-27

*通信作者 吴琦，男，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：肺血管疾病，慢性阻塞性肺疾病的诊治。