衰老对小肠结构与功能影响的研究进展

陈静，郭煜晖

(三峡大学医学院，湖北 宜昌 430002)

·综 述·

衰老对小肠结构与功能影响的研究进展

陈静，郭煜晖

(三峡大学医学院，湖北 宜昌 430002)

小肠是消化系统重要的组成部分。在自然衰老过程中，小肠会发生一系列退行性改变，这些改变是老年人诸多消化道疾病发生发展的基础。深入研究衰老对小肠结构与功能的影响，对提高小肠相关疾病的诊疗水平具有重要意义。本文拟就衰老对小肠结构与功能影响的研究进展做一综述。

小肠；衰老；结构与功能；病理改变

小肠是消化道最主要的组成部分，除了为人熟知的消化吸收功能外，还具有屏障功能和分泌功能。衰老过程中小肠结构与功能的变化是肠道功能衰退的重要组成部分，也是很多疾病发生发展的病理基础[1-2]。本文就衰老过程中小肠结构与功能的变化及其潜在机制做一概述。

1 小肠形态学的增龄变化

有研究表明，老年人小肠形态学并无明显改变，对大多数营养物质的吸收功能基本正常[3]。Steegenga等[4]研究发现，在21个月C57BL/6J小鼠的小肠中未见明显的形态学改变。但Ren等[5]观察SD大鼠小肠黏膜上皮结果显示24个月老年鼠与3个月青年鼠、12个月成年鼠相比，黏膜层萎缩，小肠绒毛高度、宽度和密度均降低。崔宏力等[6]对6个不同年龄阶段SD大鼠进行的研究显示，小肠绒毛高度和绒毛数量6个月龄时最高，24个月龄时显著降低[6]。衰老导致肠黏膜出现的一系列变化大大减少了小肠的吸收面积，这一变化是引起小肠消化吸收功能减退的主要原因。另有研究表明，随着年龄增长，大鼠空肠肌层厚度先升高，后显著降低。肠道平滑肌萎缩，收缩功能下降，肠蠕动减慢甚至不蠕动，也严重影响了小肠的消化吸收功能[7]。

2 小肠增殖及分化功能的增龄变化

小肠黏膜的基本功能单位是绒毛-隐窝轴[8]，新生的细胞不断从隐窝涌出，衰老的细胞在绒毛顶端凋亡、坏死脱落。小肠黏膜上皮是哺乳动物体内增生最活跃的组织，周期仅为12 h。小肠细胞正常增殖分化是维持小肠正常形态、结构和功能的基础[6]。有研究表明，在衰老过程中，小肠黏膜上皮细胞数量减少，进而导致黏膜萎缩[6]。王莉等[9]研究发现大鼠空肠绒毛和肠腺的杯形细胞在老龄期数量增多，这可能是消化腺在功能减弱时的一种代偿性自我保护机制。随着年龄的增长，小肠上皮的增殖和修复能力减弱是多种肠道疾病发病率显著升高的关键原因。

小肠干细胞(intestinal stem cells，ISCs)是肠黏膜更新的源泉，位于小肠隐窝基底部的潘氏细胞之间，具备干细胞的终生自我更新和分化的特征。ISCs在自我更新的同时，可通过短暂扩增细胞(TAC)增殖分化为5种终末细胞，即吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、内分泌细胞和M细胞[10]。其中潘氏细胞向下迁移至隐窝底部，其他细胞则在向上迁移的过程中不断成熟，发挥其各自效应，最后在到达绒毛顶端时发生凋亡，落入肠腔[11]。ISCs保持着旺盛的增殖分化能力，保持脱落坏死细胞与新生细胞之间的平衡状态。ISCs在维持肠道结构和功能的完整性以及损伤后的修复中发挥重要作用。ISCs生活在由邻近的小肠细胞、隐窝周边间充质细胞和基底膜组成的微环境中，该微环境向小肠干细胞提供包括EGF、Wnt, BMP和Notch在内的多种信号，使其维持自我更新、增殖和分化的能力[12]。研究表明，Wnt信号是维持小肠上皮细胞持续更新的基础。使上皮细胞持续表达Wnt信号抑制剂Dkk1后，上皮细胞增殖会大量减少，同时伴随隐窝的消失；相反，如将Wnt信号通路上的某一成分持续表达，小肠的增殖将会失控[13]。因此可得出结论，Wnt信号通路对于小肠干细胞区域的形成和维持是必需的。β-catenin是Wnt信号转导途径的关键蛋白，在细胞增殖、分化、凋亡和衰老等方面发挥重要作用。孙向平等[14]研究发现13个月龄的老年组小鼠与成年组小鼠相比，小肠FOXO1、β-catenin mRNA和蛋白表达降低，进而可能通过Wnt信号通路影响小肠干细胞的增殖和分化，导致小肠消化、吸收、防御及分泌能力减弱。增殖细胞核抗原(PCNA)是能够反映细胞增殖状态的一种标记物，有研究显示小肠黏膜层PCNA阳性细胞在6个月龄大鼠空肠表达水平最高，24个月龄时显著降低[6]。这一结果与其生理机能相一致。

3 衰老对小肠神经系统的影响

消化道功能是在神经和体液的共同调节下完成的。肠神经系统(ENS)是胃肠道内自主神经系统的组成部分，主要调节胃肠道功能[15]。随着年龄的增长，ENS发生一系列变化，包括肠神经元数量减少和Cajal间质细胞(ICCs)丢失[16-17]。ICCs是消化道运动的起搏细胞，形成胃肠道平滑肌的节律性收缩。目前国内外的一系列研究显示消化道ICCs结构及分布的异常可以造成传导障碍，进一步引起胃肠运动异常[18]。李永等[18]研究发现，老年大鼠ICCs受体c-kit表达显著下调，导致ICCs的数量明显减少。肠壁肌间神经丛交感神经通过释放去甲肾上腺素(NE)抑制肠道蠕动以达到容受性舒张作用。崔宏力等[6]将小肠NE合成的限速酶TH作为观察指标发现，24个月龄大鼠肠壁肌间神经丛TH的表达较12个月龄显著降低，TH表达量降低，NE的合成随之下降，可能导致肠道功能的进一步改变。5-羟色胺(5-HT)是肠神经系统重要的神经递质，对肠道正常运动和分泌功能具有重要的调节作用。5-HT主要来源于胃肠黏膜的嗜铬细胞。有研究表明，大鼠空肠、回肠及结肠的肠嗜铬细胞数量和肠肌间神经丛5-HT表达量在9个月龄后随年龄的增长而逐渐减少，24个月龄和30个月龄大鼠上述变化更为显著，进而推测衰老导致5-羟色胺分泌减少，导致其功能也发生障碍[19]。

调节肠壁运动的肌间神经丛在衰老过程中的功能受到了不同程度的抑制，例如神经元细胞数量的减少，各种神经递质释放减少等，影响了肠道的运动，包括肠道蠕动和容受性舒张，进而影响了肠道的消化吸收功能。

4 衰老对肠道屏障功能的影响

4.1 小肠黏膜机械屏障 机械屏障由完整的肠上皮和相邻肠上皮细胞间紧密连接构成，对于抵抗肠道病原微生物的入侵有重要作用。在增龄过程中，小肠机械屏障通透性增加，对小肠的保护作用减弱，进而引起一系列肠道疾病。有研究显示，增龄引起大鼠小肠黏膜通透性增加可能与老年患者在增龄过程中机体处于慢性炎症状态有关[20]，即使是低度的炎症反应也会引起肠黏膜屏障功能损害。小肠上皮间紧密连接(TJs)是肠黏膜机械屏障的重要组成部分，其分子组成比较复杂，包含很多膜相关蛋白和膜蛋白，如ZO-1、Occludin、claudin-1和JAM(交叉粘附分子)。ZO-1作为一种重要的连接分子，与大量其他TJs相关蛋白相互作用，不断的影响分子间渗透率；Occludin有很大的胞质延展性，可能与细胞液中的连接蛋白相互作用，并连接到细胞骨架。吴克芬等[21]研究发现，随着大鼠年龄的增大，小肠黏膜组织的ZO-1、Occludin表达逐渐减少，而在老年组大鼠中，这一变化更趋明显。这与Ren等[5]的研究结果相一致，即通过检测不同年龄段大鼠Occludin、ZO-1蛋白和mRNA表达情况发现，青年组中Occludin和ZO-1表达量丰富，中老年组表达量明显降低。随着上皮细胞出现凋亡和紧密连接的破坏，肠黏膜的通透性增高，小肠黏膜机械屏障功能受到不同程度的损害。

4.2 小肠黏膜免疫屏障 肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的场所，也是机体最大的免疫器官。肠黏膜免疫屏障由分泌型免疫球蛋白(sIgA)和胃肠相关淋巴组织(GALT)构成。在衰老过程中，肠道免疫屏障所发生的病理改变要早于系统免疫屏障的改变[22]。sIgA是肠黏膜表面的重要免疫球蛋白，是反映肠道黏膜免疫功能的一个重要指标，一直被认为是第一线的免疫防御因子。IgG是血液和细胞外液的主要抗体成分。王春敏等[23]通过实验证实：衰老时血清IgG、肠黏膜sIgA含量减少，肠道免疫屏障功能下降。树突状细胞(DC)主要分布在与外界接触的黏膜部位，主要位于皮肤和鼻腔、肺、胃肠的内层，是体液免疫和细胞免疫重要的抗原呈递细胞，并在外周免疫耐受的诱导中起重要作用[24]。衰老过程中DC最显著的特征是分泌的IL-12p70和IL-15减少并伴随CD80/CD86协同刺激的信号量表达减少，特别是IL-15的分泌量对于DC的功能有重要影响。多项数据汇聚表明DC对于衰老过程中肠道免疫功能的下降起着重要作用[25]。老年群体肠道黏膜免疫屏障功能不断减退使得肠道对于自身菌群、外界感染、营养不良和脱水等情况的耐受能力减弱[25]，从而为消化道病源入侵提供了有利条件。

4.3 小肠黏膜生物屏障 肠道是人体最大的细菌库。正常情况下，肠道菌群、宿主和外界环境环境能够建立一个动态平衡，对人类的健康起着重要作用。正常肠道菌群能够防御病原体的侵犯、合成维生素、参与物质代谢，并有一定的抑瘤作用。肠道这一生理性膜菌群即构成小肠的生物屏障。Vanderhoof等[26]论述健康乳儿和成年人的肠道菌种主要为双歧杆菌，但有些老年人检测不到双歧杆菌的存在，且产生吲哚和硫化氢的芽孢杆菌类增多。李素军等[27]研究发现随着年龄的增长，肠杆菌、球菌数量显著增加，双歧杆菌和乳酸菌数量明显减少。刘君星等[28]的研究结果于此相似。健康肠腔的细菌数量应小于105个/mL，有研究取大鼠回肠内容物做评估证实：与青中年组相比，老年组的细菌总数明显增高[5]。其中老年组革兰氏阳性菌和阴性菌均增高，且革兰氏阴性菌产生的内毒素也增高。正常菌群刺激机体免疫系统，拮抗许多条件致病菌及致病菌的生长，还含有氧自由基的清除剂、抗氧化酶。在衰老过程中，肠道生物屏障的动态平衡受到了破坏，引起肠道菌群失调，从而引起各种疾病的发生。

4.4 小肠黏膜化学屏障 肠道的化学屏障由各种消化酶、胆汁、胃酸、溶菌酶等化学物质构成。该屏障除具有消化功能外，还可以抑制潜在的条件致病菌对于肠上皮的侵害。经口摄入的细菌大多会在进入胃内时被胃酸和胃蛋白酶杀灭，少量进入小肠的细菌会被肠道消化液稀释，同时回盲瓣能防止含菌量高的结肠内容物回流[29]。在这些因素的共同作用下，小肠致病菌的含量较少。衰老过程中，这些化学物质分泌减少，小肠的消化吸收功能会受到不同程度的影响，营养不良、便秘、腹泻等一系列症状随之而来。另一方面，虽然并没有明确证据证明衰老与胃酸分泌减少之间有确切关系，但随着老年人发生萎缩性胃炎，使用质子泵抑制剂等药物的概率增加，会导致胃酸分泌减少[3]。同时小肠蠕动速率减慢、肠道消化液分泌减少等一系列因素破坏了小肠黏膜化学屏障的平衡，使得小肠细菌过度生长的概率大大增加。

5 结 语

衰老过程中，小肠的一系列的退行性改变不同程度的影响其消化吸收功能，这些变化集中在小肠形态学及黏膜屏障结构，是消化道疾病发生发展的病理基础。小肠干细胞在维持肠道细胞数量和屏障结构和功能的完整性等方面起着关键性作用，通过调控小肠干细胞的功能深入研究衰老所致的小肠功能衰退机制，对老年人消化吸收功能的改善、生存质量的提高具有重要意义。

[1]Rera M,Azizi MJ,Walker DW.Organ-specific mediation of lifespan extension:more than a gut feeling?[J].Ageing Res Rev,2013,12(1): 436-444.

[2]Tran L.Age-associated remodeling of the intestinal epithelial barrier [J].Journals of Gerontology,2013,68(9):1045-1056.

[3]吴文俊,项松英,沈飞霞,等.老年2型糖尿病患者肠道菌群的变化分析[J].中华全科医学,2014,12(5):743-744.

[4]Steegenga WT,Wit NJD,Boekschoten MV,et al.Structural,functional and molecular analysis of the effects of aging in the small intestine and colon of C57BL/6 J mice[J].BMC Medical Genomics,2012,5 (1):157.

[5]Ren W,Wu K,Li X,et al.Age-related changes in small intestinal mucosa epithelium architecture and epithelial tight junction in rat models[J].Aging-Clinical and Experimental Research,2013,26(2): 183-191.

[6]崔宏力,李非,曾艳芳,等.大鼠空肠形态学及肠壁交感神经的增龄变化[J].中国老年学杂志,2007,27(19):1849-1853.

[7]宋氏三江.老年功能性胃肠病生存质量及中医症候特点研究[D].广州:广州中医药大学,2012.

[8]Chia LA,Kuo CJ.The intestinal stem cell[J].Progress in Molecular Biology&Translational Science,2010,22(14):1856-1864.

[9]王莉,李健,陈延民,等.不同月龄大鼠空肠粘膜上皮细胞的形态、增殖及凋亡[J].动物学报,2003,49(1):91-97.

[10]Liu X,Lu R,Wu S,et al.Salmonella regulation of intestinal stem cells through the Wnt/β-catenin pathway[J].Febs Letters,2010,584 (5):911-916.

[11]van der Flier LG,Clevers H.Stem cells,self-renewal,and differentiation in the intestinal epithelium[J].Annu Rev Physiol,2009,71(2): 241-260.

[12]Barker N.Adult intestinal stem cells:critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2014,15(1): 19-33.

[13]Tao S,Tang D,Morita Y,et al.Wnt activity and basal niche position sensitize intestinal stem and progenitor cells to DNAdamage[J].Embo Journal,2015,34(5):624-640.

[14]孙向平,陈海军,马志国,等.宁夏无果枸杞芽提取物对老年小鼠小肠组织中FOXO1、β-catenin表达的影响[J].宁夏医学杂志,2014, 36(11):1000-1002.

[15]Mazzuoli-Weber G,Schemann M.Mechanosensitivity in the enteric nervous system[J].Frontiers in Cellular Neuroscience,2015,9(36): 624-632.

[16]Saffrey MJ.Cellular changes in the enteric nervous system during ageing[J].Dev Biol,2013,382(1):344-355.

[17]李晓雯,郑松柏.老年人消化道动力异常及其机制研究进展[J]. Chin J Gastroenterol,2014,19(12):746-749.

[18]李永,王进海,秦燕,等.不同年龄大鼠消化道Cajal细胞c-kit受体表达的变化及意义[J].中国老年学杂志,2014,34(4):998-1000.

[19]李永,王进海,秦燕,等.肠道嗜铬细胞数量和5-羟色胺受体3表达在大鼠衰老过程中的变化及意义[J].中华老年医学杂志,2009,28 (4):316-319.

[20]Schiffrin EJ,Morley JE,Donnet-Huqhes A,et al.The inflammatory status of the elderly:the intestinal contribution[J].Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2010,690(1-2):50-56.

[21]吴克芬,李希,任卫英,等.增龄对大鼠肠黏膜上皮屏障功能的影响[J].中华老年医学杂志,2013,32(9):1006-1009.

[22]Mabbott NA,Kobayashi A,Sehgal A,et al.Aging and the mucosal immune system in the intestine[J].Biogerontology,2014,16(2): 133-145.

[23]王春敏,李丽秋,任继秋,等.异麦芽低聚糖对D-半乳糖致衰老大鼠肠道菌群、血清IgG和肠黏膜sIgA的影响[J].中国微生态学杂志,2009,21(1):7-8.

[24]Rescigno M.Circadian rhythms in liver physiology and liver diseases [J].Comprehensive Physiology,2013,3(2):917-940.

[25]Man AL,Gicheva N,Nicoletti C.The impact of ageing on the intestinal epithelial barrier and immune system[J].Cellular Immunology, 2014,289(1-2):112-118.

[26]Vanderhoof JA,Pauley-Hunter R.Small Intestinal Bacterial Overgrowth[M]//Textbook of Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition.Springer International Publishing,2016:487-494.

[27]李素军,徐哲荣,鲁海峰,等.不同年龄健康人群肠道微生态差异比较[J].中华老年医学杂志,2011,30(12):990-993.

[28]刘君星,王琳,薛艳华,等.四君子汤对衰老小鼠肠道菌群的影响[J].中国老年学杂志,2006,26(12):1683-1684.

[29]郑霞,戴宁.小肠细菌过度生长的发病机制和诊断进展[J].胃肠病学,2012,17(8):499-502.

R322.4+5

A

1003—6350（2016）24—4059—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.033

2016-06-12)

国家自然科学基金（编号：81403307）

郭煜晖。E-mail：381977017@qq.com