高通量血液透析联合罗盖全对尿毒症患者钙磷代谢紊乱及微炎症状态的影响

孙小伟，李倩

(南京市医科大学附属江宁医院肾内科，江苏 南京 211100)

高通量血液透析联合罗盖全对尿毒症患者钙磷代谢紊乱及微炎症状态的影响

孙小伟，李倩

(南京市医科大学附属江宁医院肾内科，江苏 南京 211100)

目的 探讨高通量血液透析联合罗盖全对尿毒症患者钙磷代谢紊乱及微炎症状态的影响。方法选择2012年04月至2014年10月于南京医科大学附属江宁医院行规律血液透析的尿毒症患者70例。将70例尿毒症患者按随机数表法分为观察组35例(高通量血液透析联合罗盖全)和对照组35例(常规血液透析联合罗盖全)，随访12个月，观察两组患者治疗前和治疗12个月后的血钙、血磷、甲状旁腺素(PTH)、β2微球蛋白(β2-MG)及炎症因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、脂蛋白Lp(a)]的变化，比较两组患者心脏瓣膜钙化的患病率。结果治疗12个月后，观察组脱失5例，完成30例，对照组脱失4例，完成31例。观察组患者治疗12个月后的血磷[(1.60±0.15)mmol/L vs(1.23±0.17)mmol/L]、PTH[(68.9±4.73)nmol/L vs(30.26±3.10)nmol/L]、β2-MG水平[(24.26±7.14)mg/L vs(10.40±3.65)mg/L]均显著低于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)，而两组患者的血钙水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者的炎症因子hs-CRP[(15.48±5.86)mg/L vs(5.17±2.63)mg/L]、IL-6[(151.97±48.16)ng/L vs(82.42±27.40)ng/L]、TNF-α[(1.65±0.92)ng/L vs(0.86±0.24)ng/L]、Lp(a)[(486.75± 380.42)mg/L vs(237.38±157.42)mg/L]水平均显著低于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；观察组患者的心脏瓣膜钙化患病率为26.67%，显著低于对照组的54.83%，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。结论高通量血液透析联合罗盖全能够更有效的清除血磷、PTH、β2-MG及炎症因子，降低心脏瓣膜钙化患病率，其疗效优于普通血液透析联合罗盖全治疗。

高通量血液透析；尿毒症；钙磷代谢紊乱；心脏瓣膜钙化；微炎症状态

血液净化是尿毒症患者的有效替代疗法[1]。近年来随着透析技术的迅速发展，透析材料不断改进，尿毒症维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的总体病死率呈现下降趋势，但心血管事件(cardiovascular event，CVE)的病死率仍居高不下，而相关报道证实，MHD患者血管及心脏瓣膜钙化的发生发展与继发性甲状旁腺功能亢进、微炎症状态密切相关[2]。目前国内关于MHD患者的微炎症状态的研究较少，而以血液净化方式观察微炎症状态、钙磷代谢紊乱的研究更是缺乏。因此，我院血液净化中心分别采用高通量血液透析和普通血液透析联合罗盖全对尿毒症患者进行分组观察，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年4月至2014年10月于南京医科大学附属江宁医院行规律血液透析且符合以下标准的尿毒症患者70例。入选标准：①符合慢性肾脏病5期(尿毒症期)诊断标准；②血肌酐＞707 μmol/L，尿素氮＞28.6 mmol/L，肾小球滤过率＜10 mL/L；③伴有代谢性酸中毒、肾性贫血、甲状旁腺功能亢进症以及其他各系统相应临床症状；④均需要且已经正在维持性血液透析治疗，每周透析3次，每次透析4 h。排除标准：①已经发生心脏瓣膜钙化；②急慢性感染、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病活动期；③风湿性瓣膜病、先天性心脏病等引起的心脏瓣膜病变；④近1个月内应用免疫抑制剂。本研究获得南京医科大学附属江宁医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。按随机数表法分为观察组35例(高通量血液透析联合罗盖全)和对照组35例(常规血液透析联合罗盖全)。

1.2 透析方法 两组患者均接受饮食控制、促红细胞生成素和降压等常规治疗。透析方法：①观察组：该组患者采用高通量血液透析联合罗盖全法，采用德国费森4008S型血液透析机，德国费森尤斯聚砜膜F60透析器(膜面积1.3 m2)，透析液为碳酸氢盐透析液，透析液流量500 mL/min。普通肝素抗凝，血流量250～280 mL/min，每周3次，每次4 h。透析患者的肝素使用量因人而异，无出血倾向者采用普通肝素抗凝，首剂1 mg/kg，维持量6～8 mg/kg，治疗结束前30 min停用肝素，并根据患者具体情况增加肝素用量，追加肝素于透析结束前1 h停用。有出血倾向者采用低分子肝素抗凝；②对照组：该组患者采用普通透析联合罗盖全法。采用瑞典金宝AK-95S血液透析机FB130G纤维膜透析器(膜面积1.3 m2)，透析液流量500 mL/min普通肝素抗凝，血流量200～250 mL/min，每周3次，每次4 h。两组患者使用罗盖全方案相同，即透析当晚加用活性维生素D3(罗盖全，上海罗氏制药公司)，2 μg/次，2次/周。当血iPTH＜300 pg/mL时，调整为0.25～0.5 μg/d。两组均治疗12个月。

1.3 生化指标检测 检测仪器采用日本日立7600大型全自动生化分析仪。两组患者均于治疗前后分别检测：①血磷、血钙、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)测定应用化学发光法，德国罗氏公司电化学发光试剂盒，罗氏E170化学发光仪检测；血清β 2-MG检测采用微粒子酶联免疫检测法，试剂盒从北京华夏远洋科技有限公司购买。②超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)采用电化学发光法测定，试剂盒购自美国Beckman公司；白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)采用双抗体夹心酶免疫吸附试验(ELISA)测定法，IL-6试剂盒从法国Diaclone公司购买，TNF-α试剂盒采购自美国Genzyme公司；脂蛋白(a)[Lipoproteina，Lp(a)]采用免疫透射比浊法定量分析，试剂盒从上海科华生物工程股份有限公司购买。上述指标均严格按试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，正态分布的计量指标以均数±标准差(±s)表示，非正态分布者经对数转换成正态分布数据后再进行统计分析，组间均数比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 随访12个月，观察组脱失5例，完成30例，对照组脱失4例，完成31例。两组患者的性别、平均年龄、原发病分类、透析月龄、体重指数、舒张压、收缩压、左室射血分数以及各项生化指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较(例，±s)

表1 两组患者的基线资料比较(例，±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

观察指标 观察组(n=30)对照组(n=31)t值P值性别(男/女)平均年龄(岁)原发病分类慢性肾小球肾炎糖尿病性肾病高血压肾病狼疮性肾炎慢性间质性肾炎梗阻性肾病痛风性肾病多囊肾透析月龄(月)体重指数(kg/m2)舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)左室射血分数(%)生化指标糖化血红蛋白(%)总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)血红蛋白(g/L)血浆白蛋白(g/L) 14/16 53.85±10.86 14/17 54.14±12.35 0.014 0.097 -0.085＞0.05＞0.05＞0.05 1313 6 4 3 1 1 1 1 5 6 3 2 1 1 0 20.72±7.64 17.86±2.75 131.76±11.31 82.62±8.79 57.42±9.16 21.63±8.15 18.17±3.22 132.04±10.85 83.19±8.80 56.85±8.73 0.450 0.404 0.099 0.253 -0.249＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 5.53±1.46 5.42±1.47 1.56±0.47 797.53±231.48 29.85±6.21 110.46±16.39 28.26±3.18 5.60±1.48 5.39±1.53 1.53±0.51 801.13±229.87 30.03±5.85 108.73±15.64 27.82±2.95 0.186 -0.078 -0.239 0.061 0.117 -0.422 -0.560＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 两组患者的血钙、血磷、PTH水平比较 治疗前两组患者的血钙、血磷、PTH以及β2-MG水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗12个月后观察组患者的血磷、PTH、β2-MG水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者的血钙水平比较差异无统计学意义(t=0.391 8，P＞0.05)，见表2。

2.3 两组患者的炎症因子比较 治疗前两组患者的炎症因子水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗12个月后观察组的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平均显著低于对照组及其治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但对照组患者的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

2.4 两组患者的心脏瓣膜钙化患病率比较 治疗12个月后，观察组患者的心脏瓣膜钙化患病率为26.67%，显著低于对照组的54.83%，差异有统计学意义(χ2=6.4524，P＜0.01)，见表4。

表2 两组患者治疗前及治疗12个月后血钙、血磷、PTH和β2-MG水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前及治疗12个月后血钙、血磷、PTH和β2-MG水平比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.01。

组别对照组(n=31)观察组(n=30) t值P值治疗后22.93±6.29 10.40±3.65a9.668 3＜0.05血钙(mmol/L) 血磷(mmol/L) PTH(nmol/L) β2-MG(mg/L)治疗前2.08±0.28 2.11±0.32 0.3918＞0.05治疗后2.33±0.14 2.31±0.10 0.650 4＞0.05治疗前1.58±0.16 1.60±0.15 0.508 0＞0.05治疗后1.46±0.15 1.23±0.17a5.633 8＜0.01治疗前71.05±5.13 68.9±4.73 1.716 9＞0.05治疗后68.95±6.48 30.26±3.10a30.291＜0.01治疗前23.75±6.42 24.26±7.14 0.295 1＞0.05

表3 两组患者治疗前及治疗12个月后hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前及治疗12个月后hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.01。

组别IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L) Lp(a)(mg/L)对照组(n=31)观察组(n=30) t值P值hs-CRP(mg/L)治疗前15.22±6.03 15.48±5.86 0.172 2＞0.05治疗后13.08±5.39 5.17±2.63a8.353 5＜0.01治疗前153.26±44.53 151.97±48.16 0.109 3＞0.05治疗后138.43±42.53 82.42±27.40a7.311 3＜0.01治疗前1.62±0.89 1.65±0.92 0.130 4＞0.05治疗后1.25±0.83 0.86±0.24a4.638 8＜0.01治疗前490.24±378.63 486.75±380.42 0.036 2＞0.05治疗后330.61±273.14 237.38±157.42a3.534 1＜0.01

表4 两组患者治疗12个月后心脏瓣膜钙化患病率比较(例)

3 讨论

MHD的患者常发生不同程度的钙、磷代谢异常和器官系统并发症，临床研究证实与大、中分子的尿毒素在体内蓄积有关。罗盖全是一种活化的维生素D3(1，25(OH)2D3)，有以下作用：(1)可通过不同途径作用于肾性骨病各个病理环节，有效预防和延缓肾性骨病；(2)可直接补充患者体内缺乏的维生素D3，促进肠钙吸收，并缓解低钙血症，从而间接地抑制PTH的过度分泌，减少甲状旁腺功能亢进的发生；(3)可通过降低PTH基因的转录来降低甲状旁腺细胞的增殖和增加D受体的数目，从而避免甲状旁腺功能亢进的发生。而高通量透析是使用高通量透析器，在容量控制的透析机上进行常规血液透析的一种技术。高通量透析器拥有较大的透析膜孔径和较高的超滤系数，通过弥散、对流、吸附等方式清除溶质，对提高中、大分子毒素的清除率非常有利[3]。本研究显示，两组患者在治疗12个月后，患者的血磷、PTH、β2-MG水平均较治疗前下降，但观察组患者的血磷、PTH、β2-MG水平均显著低于对照组，观察组患者的心脏瓣膜钙化患病率显著低于对照组，而两组患者的血钙水平无统计学差异。

在无局部或全身急性临床感染时，尿毒症患者血液中反应炎症状态的各项指标水平显示轻度升高，称之为“微炎症状态”，其实质是免疫性炎症，具有持续和相对隐匿的特点。这种微炎症状态和心血管并发症、营养不良、感染、贫血、促红素抵抗、继发性甲状旁腺机能亢进等密切相关[4]。MHD患者大多合并微炎症状态，这与尿毒症本身和血液透析治疗方式密切相关。在透析过程中，如透析通量的大小、透析液的质量、透析膜的生物相容性、水钠潴留、血管通路的慢性隐匿性感染等均可能激活炎性细胞释放炎症因子。研究表明，长期的微炎症状态可改变心脏和血管内皮细胞的结构和功能、激活补体，致使平滑肌细胞增生和冠状动脉狭窄[5]。此外，微炎症状态还可与脂质代谢相互作用，加重脂质代谢的紊乱，从而引起动脉粥样硬化的发生，并增加MHD患者心血管方面的并发症[6]。总之，MHD患者的微炎症状态可通过多种机制导致患者营养不良与动脉粥样硬化性心血管疾病[7]。积极干预微炎症状态，可以减少患者的并发症和死亡率[8]。本研究发现，两组维持性血液透析患者的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均明显升高，提示维持性血液透析患者有明显的微炎症状态。有报道显示，罗盖全除调节钙磷代谢外，还有降血压、降蛋白尿以及抗炎等功能[9-10]。

本研究结果显示，治疗12个月后：①两组血hs-CRP与细胞因子IL-6、TNF-α、Lp(a)均有显著下降，表明MHD患者微炎症因子的变化具有一致性；②两组炎症因子与体内毒素(血磷、PTH、β2-MG)均有明显下降，提示MHD患者微炎症状态与血磷、PTH、β2-MG具有相关性；③两组炎症因子均能明显下降，提示两种方式均能有效清除炎症因子水平，且观察组的血hs-CRP与细胞因子IL-6、TNF-α、Lp(a)水平显著低于对照组，说明高通量血液透析联合罗盖全治疗对炎症因子清除效果比普通血液透析联合罗盖全治疗更好。

综上所述，高通量血液透析联合罗盖全可更好地清除血磷、PTH、β2-MG，减轻血液内微炎症状态，降低心脏瓣膜钙化患病率，改善预后，提高患者的生存质量，具有临床应用价值。

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Effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol on calcium and phosphorus metabolism disturbances and micro-inflammatory state in patients with uremia.

SUN Xiao-wei,LI Qian.Department of Nephrology,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 211100,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol on calcium and phosphorus metabolism disturbances and micro-inflammatory state in patients with uremia.MethodsA total of 70 cases of patients with uremia,who admitted to Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University and underwent hemodialysis from April 2012 to October 2014,were divided into the observation group(high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol,n=35)and control group(conventional hemodialysis with Rocaltrol,n=35)according to random number table method.Following up for 12 months,the level of serum calcium,serum phosphorus,parathyroid hormone (PTH),β2-microglobulin(β2-MG)and inflammatory factors including high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),interleukin 6(IL-6),tumor necrosis factor-alpha(TNF-α),lipoprotein(a)(Lp(a))in the two groups were measured before and after 12 months of treatment,and the prevalence of two groups of patients with heart valve calcification was compared.ResultsAfter 12 months of treatment,the observation group lost 5 cases and completed 30 cases;The control group lost 4 cases and completed 31 cases.The levels of serum phosphorus,PTH,β2-MG in the observation group were (1.60±0.15)mmol/L,(68.9±4.73)nmol/L,(24.26±7.14)mg/L,respectively,which were significantly lower than those in the control group of(1.23±0.17)mmol/L,(30.26±3.10)nmol/L,(10.40±3.65)mg/L,respectively,all with P＜0.01.However,there was no significant difference between the two groups in the blood calcium level(P＞0.05).The levels of hs-CRP,IL-6,TNF-α,Lp(a)in the observation group were(15.48±5.86)mg/L,(151.97±48.16)ng/L,(1.65±0.92)ng/L, (486.75±380.42)mg/L,respectively,which were significantly lower than those in the control group of(5.17±2.63)mg/L, (82.42±27.40)ng/L,(0.86±0.24)ng/L,(237.38±157.42)mg/L,respectively,P＜0.01.The prevalence of heart valve calcification in the observation group(26.67%)was significantly lower than that in the control group of 54.83%,χ2=6.4524, P＜0.01.ConclusionThe high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol can be more effective in removing blood phosphorus,PTH,β2-MG and inflammatory factor,and reducing the incidence of cardiac valve calcification.The curative effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol is superior to conventional hemodialysis with Rocaltrol.

High-flux hemodialysis(HFHD);Uremia;Calcium and phosphorus metabolism disturbances; Heart valve calcification;Micro-inflammatory state

R459.5

A

1003—6350（2016）20—3331—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.021

2016-03-24)

李倩。E-mail：dlmuzili@126.com