脐尿管癌临床病理特点分析

卢善明，邓汪东，谢寿城

(梅州市人民医院病理科1、泌尿外四科2，广东 梅州 514031)

脐尿管癌临床病理特点分析

卢善明1，邓汪东2，谢寿城1

(梅州市人民医院病理科1、泌尿外四科2，广东 梅州 514031)

目的 探讨脐尿管癌的临床病理特点、诊断和预后。方法回顾性分析2003年6月至2015年5月梅州市人民医院病理诊断为脐尿管癌的11例患者的临床病理资料。结果11例脐尿管癌患者中男性8例，女性3例，年龄20～65岁，平均45岁。肉眼血尿为主要症状10例(其中2例伴黏液尿)，下腹部疼痛1例。肿瘤均位于膀胱顶壁或前壁。组织学类型包括黏液腺癌5例，腺神经内分泌癌1例，肠型腺癌4例，印戒细胞癌1例。4例镜下见脐尿管剩余结构。腺癌均表达CK20和CDX-2，部分病例不同程度表达CK7和34BE12。腺神经内分泌癌还表达CD56、P16和CgA。Sheldon分期Ⅱ期2例，Ⅲa期9例。7例患者术后随访2～65个月，1例术后9个月死于腹腔广泛转移，1例术后23个月出现肺转移，余5例未见复发和转移。结论脐尿管癌是罕见肿瘤，发现时常分期较晚。病理诊断需结合肿瘤部位，免疫组化染色在脐尿管腺癌、膀胱腺癌和转移性结直肠腺癌的鉴别诊断作用有限，但有助于神经内分泌癌诊断。

脐尿管癌；膀胱肿瘤；临床病理

脐尿管癌是较为罕见的肿瘤，仅占膀胱癌的0.2%～0.7%[1-2]。脐尿管癌绝大多数为腺癌，占膀胱癌的10%～40%[1]。脐尿管癌与膀胱癌的临床特点很相似，由于较为罕见易误诊为膀胱癌。本文回顾性分析我院近12年来收治的11例脐尿管癌患者的临床和病理资料，以加深对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集梅州市人民医院2003年6月至2015年5月病理诊断为脐尿管癌的11例患者的临床资料。本组11例脐尿管癌中，男性8例，女性3例；年龄20～65岁，平均45岁。10例主要症状为肉眼血尿(其中2例伴黏液尿)，1例表现为下腹部疼痛。彩超检查示膀胱顶壁或前顶壁回声不均匀肿物9例，沿脐尿管方向生长肿物2例；CT检查示膀胱顶壁或前顶壁肿物11例。Sheldon分期Ⅱ期2例，Ⅲa期9例。

1.2 方法 标本均采用4%中性福尔马林固定，常规脱水和石蜡包埋后作5 μm切片，HE染色。抗体CK7、CK20、CgA、Syn、CD56、NSE、TTF-1、P16、CDX-2、P63、CK5/6和EnVisio试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司。免疫组织化学EnVision两步法染色。石蜡切片常规脱蜡至水后，0.1 mol/L柠檬酸钠(pH 6.0)修复液微波修复抗原20 min，滴加一抗37℃孵育1 h，磷酸盐缓冲液(PBS)洗后滴加二抗室温孵育10 min，最后DAB显色，苏木素衬染，镜下观察。

2 结 果

2.1 病理特点 送检组织主要为脐尿管及相连的脐部和部分膀胱壁组织。肿瘤直径1.7～9.0 cm，切面灰白、灰黄或半透明，质地实或较软。组织学类型包括黏液腺癌5例，混合性腺神经内分泌癌1例，印戒细胞癌1例，肠型腺癌4例。黏液腺癌见大量黏液分泌，黏液湖内漂浮少量细胞团，细胞核深染、核浆比高，部分细胞呈印戒状，肿瘤浸润脐尿管壁、膀胱肌壁及局部膀胱黏膜(图1A)。印戒细胞癌瘤细胞黏附性差，细胞质富含黏液，推挤细胞核呈印戒状。肿瘤浸润脐尿管壁，未侵犯腹壁组织(图1B)。肠型腺癌肿瘤排列成筛状结构，瘤细胞呈复层柱状，核拥挤，核仁较明显，核分裂象易见，细胞巢内大片坏死。肿瘤浸润脐尿管壁、膀胱肌壁及局部膀胱黏膜(图1C)。混合性腺神经内分泌癌管腔内肿瘤呈乳头状和筛状排列(图1D)，瘤细胞呈复层柱状，胞核深染、异型。肿瘤局限于管壁黏膜层，未侵入黏膜下层。管壁黏膜上皮下和膀胱肌束间见呈巢片状排列的异型细胞，细胞巢中央形成菊形团样结构，并可见坏死。瘤细胞质较少，核染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂象多伴细胞凋亡。分化差的实性瘤细胞巢与管腔内的乳头状肿瘤间无移行。本组病例中4例镜下见脐尿管剩余结构，其中1例脐尿管剩余结构伴肠上皮化生和不典型增生向黏液腺癌移行。送检的膀胱组织均未见腺/囊性膀胱炎改变。本组病例腺癌成份均阳性表达CK20和CDX-2，4例不同程度表达CK7，3例局灶表达34BE12。1例混合性腺神经内分泌癌的脐尿管壁及膀胱肌束间实性细胞巢表达CK7、CD56、P16，局部弱表达CgA，其余标志物阴性。

图1 病理检查结果

2.2 治疗及预后 本组11例病例均行扩大膀胱部分切除术，切除范围包括脐、脐尿管、肿瘤和膀胱顶部及覆盖的局部腹膜，其中7例行盆腔淋巴结清扫，术后均未行辅助放化疗。7例患者术后随访2～65个月，1例术后9个月出现腹腔广泛转移死亡，1例术后23个月出现肺转移，余5例仍在继续随访中。

3 讨 论

脐尿管癌占不到1%的膀胱恶性肿瘤，平均发病年龄50～60.7岁[1-4]，好发于男性。本组病例发病年龄偏年青，平均年龄45岁，其中20岁2例，37岁1例。脐尿管癌早期常无症状，难以发现，就诊时临床分期多较晚，血尿是最常见的临床症状，其次是腹痛、尿路刺激症、黏液尿和耻骨上包块等[4]。黏液尿虽少见，但对脐尿管病变有提示作用。本组病例与文献报道一致，初诊症状主要为肉眼血尿，其中2例伴黏液尿，除2例患者外，其余初诊时均为Ⅲa期患者。

脐尿管癌B超检查多表现为膀胱顶部、前壁回声不均匀肿物或沿脐尿管方向生长的肿物。CT扫描主要表现为膀胱顶部或前壁肿物，呈实性、囊性或混合性[4-5]。因大部分脐尿管癌为黏液腺癌，60%的病例CT扫描见低衰减的黏液成分，50%～70%的病例可见钙化，MR检查表现为T2加权像信号密度增加的肿块。肿瘤周围钙化可作为脐尿管癌具有诊断意义的影像学特征[6]。膀胱镜检查多能发现膀胱顶部或前壁肿物，行活检病理检查可明确病变性质，如组织学类型为腺癌应高度疑为脐尿管癌，即便是尿路上皮癌，也应考虑来源于脐尿管的可能性，因为完整切除脐和脐尿管是影响患者预后的重要因素。

脐尿管癌组织学类型包括腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌等。本组病例中10例为典型腺癌，包括黏液腺癌5例，印戒细胞癌1例和肠型腺癌4例，1例为极为罕见的混合性腺神经内分泌癌。脐尿管腺癌可能来源于黏膜上皮腺性化生或泄殖腔残余的肠腺上皮，本组1例黏液腺癌存在脐尿管腔黏膜上皮肠上皮化生和不典型增生，并与黏液腺癌移行。神经内分泌癌的组织来源尚未明确。膀胱小细胞癌常合并有尿路上皮癌成份，一些研究发现，混合性癌中的小细胞癌成份和尿路上皮癌成份有许多相同的分子遗传学异常，提示混合性癌中的小细胞癌成份和尿路上皮癌成份具有相同的组织学起源[7]。脐尿管神经内分泌癌常混合有腺癌成分，因此，我们认为脐尿管神经内分泌癌可能也来源于多潜能干细胞，其能向腺上皮细胞和神经内分泌细胞等多种细胞分化。

脐尿管腺癌组织学形态和免疫组化特点与结直肠道腺癌类似，表达CK20、CEA、CDX-2、Villin，原发膀胱腺癌也表达这些标志物，因此CK20、CDX-2、Villin的表达无助于脐尿管腺癌与转移性结直肠腺癌和原发膀胱腺癌的鉴别诊断。Roy等[8]研究发现，75%膀胱转移性结直肠腺癌中beta-catenin呈强的胞核和浆膜着色，而原发性膀胱腺癌不到10%肿瘤细胞核表达beta-catenin。Paner等[9]的研究结果与上述结果较一致，大部分膀胱转移性结直肠腺癌中beta-catenin呈强的胞核和浆膜着色，只有6%脐尿管癌呈beta-catenin核着色(局灶到中度强度)。此外部分脐尿管腺癌和膀胱腺癌表达CK7，结直肠腺癌却很少表达，因此beta-catenin和CK7组合有助于脐尿管腺癌和膀胱腺癌与结直肠腺癌的鉴别诊断。脐尿管神经内分泌癌组织学形态和免疫组化特点与膀胱神经内分泌癌相似。神经内分泌标志物NSE、CD56、Syn和CGA对诊断膀胱小细胞癌的敏感性较低[10]，因此WHO提到膀胱小细胞癌可仅依据形态学诊断。p16的表达也有助于膀胱小细胞癌的诊断。92.8%膀胱小细胞癌中p16表达于10%以上的癌细胞，而正常膀胱尿路上皮只有不到10%的细胞表达p16[11]。本例脐尿管腺神经内分泌癌的免疫组化染色特点与膀胱小细胞癌一致，弥漫表达CD56、p16和局部弱阳性表达CgA，其他神经内分泌标志物均阴性。虽然脐尿管混合性腺神经内分泌癌极为罕见，但因术后放化疗方案可能与腺癌不同以及肿瘤的高侵袭性和转移性[12]，充分取材和借助免疫组化发现神经内分泌癌成分具有重要意义。

脐尿管癌与膀胱癌的鉴别具有重要临床意义，脐尿管癌的手术治疗除膀胱部分切除术或全膀胱切除术外，还需切除脐和脐尿管，完整切除脐和脐尿管是影响患者预后的重要因素。脐尿管癌的诊断标准一般采用Sheldon等[13]提出的标准，因不少脐尿管癌内未见明确脐尿管残余结构和同时存在腺/囊性膀胱炎，Gopalan等[3]提出了改良的诊断标准：(1)肿瘤位于膀胱顶部或前壁；(2)肿瘤主体位于膀胱壁内；(3)缺乏超出膀胱顶或前壁的广泛囊性或腺性膀胱炎；(4)无其他地方的原发癌。本组肿瘤主要位于膀胱顶部或前壁，8例肿瘤主体位于膀胱壁内，2例位于脐尿管近膀胱壁处，只有4例存在脐尿管残余结构，均未见腺/囊性膀胱炎改变和其他地方原发癌，符合Gopalan等[3]提出的脐尿管癌诊断标准。脐尿管癌除与膀胱肿瘤相鉴别外，还需与结直肠癌侵犯膀胱相鉴别。临床症状和影像学检查至关重要，必要时行肠镜检查。

手术治疗是脐尿管癌最有效的治疗方法，扩大膀胱部分切除术或全膀胱切除术是主要的治疗方法，两者在预后方面相似，但扩大膀胱部分切除术的患者生活质量更好。因脐尿管癌初诊时大多临床分期较晚，患者预后较差。脐尿管癌术后3年和5年生存率分别为38%～57.7%和21%～49.5%，肿瘤分期和手术切缘是影响预后的最重要因素[1，3-4，15-16]。

总之，脐尿管癌是较为罕见的肿瘤，主要位于膀胱顶部或前壁。肿瘤难以早期发现，就诊时常临床分期较晚。免疫组化染色在鉴别脐尿管腺癌、膀胱腺癌和转移性胃肠道腺癌的应用仍有待进一步研究，但有助于神经内分泌癌诊断。只有一部分脐尿管癌存在脐尿管剩余结构，建议采用Gopalan等[3]提出的脐尿管癌诊断标准。

[1]Zhang J,Wu J.Options for diagnosis and treatment of urachal carcinoma[J].Asia Pac J Clin Oncol，2013，9(2):117-122.

[2]Bruins HM1,Visser O,Ploeg M,et al.The clinical epidemiology of urachal carcinoma:results of a large,population based study[J].J Urol，2012，188(4):1102-1107.

[3]Gopalan A,Sharp DS,Fine SW,et al.Urachal carcinoma:a clinicopathologic analysis of 24 cases with outcome correlation[J].Am J Surg Pathol,2009,33(5):659-668.

[4]邵光军,蔡林,李学松,等.脐尿管癌:单中心30年经验总结[J].北京大学学报(医学版),2013,45(5):774-778.

[5]杨卉,周顺科,谭长连,等.脐尿管病变多层螺旋CT影像学征象及其临床诊断价值[J].中南大学学报:医学版,2012,37(8):834-839.

[6]Monteiro V,Cunha TM.Urachal carcinoma:imaging findings[J]. Acta Radiol Short Rep,2012,1(1):1-3.

[7]Cheng L,Jones TD,McCarthy RP,et al.Molecular genetic evidence for a common clonal origin of urinary bladder small cell carcinoma and coexisting urothelial carcinoma[J].Am J Pathol,2005,166(5): 1533-1539.

[8]Roy S,Smith MA,Cieply KM,et al.Primary bladder adenocarcinoma versus metastatic colorectal adenocarcinoma:a persisting diagnostic challenge[J].Diagn Pathol,2012,7:151-159.

[9]Paner GP,McKenney JK,Barkan GA,et al.Immunohistochemical analysis in a morphologic spectrum of urachal epithelial neoplasms: diagnostic implications and pitfalls[J].Am J Surg Pathol,2011,35 (6):787-798.

[10]Zhao X,Flynn EA.Small cell carcinoma of the urinary bladder:a rare,aggressive neuroendocrine malignancy[J].Arch Pathol Lab Med,2012,136(11):1451-1459.

[11]Buza N,Cohen PJ,Pei Hui,et al.Inverse p16 and p63 expression in small cell carcinoma and high-grade urothelial cell carcinoma of the urinary bladder[J].Int J Surg Pathol,2010,18(2):94-102.

[12]Paner GP,Barkan GA,Mehta V,et al.Urachal carcinomas of the nonglandular type:salient features and considerations in pathologic diagnosis[J].Am J Surg Pathol,2012,36(3):432-442.

[13]Sheldon CA,Clayman RV,Gonzalez R,et al.Malignant urachal lesions[J].J Urol,1984,131(1):1-8.

[14]Molina JR,Quevedo JF,Furth AF,et al.Predictors of survival from urachal cancer:a Mayo Clinic study of 49 cases[J].Cancer,2007, 110(11):2434-2440.

[15]Kumar N,Khosla D,Kumar R,et al.Urachal carcinoma:clinicopathological features,treatment and outcome[J].J Cancer Res Ther, 2014,10(3):571-574.

[16]Chen D,Li Y,Yu Z,et al.Investigating urachal carcinoma for more than 15 years[J].Oncol Lett,2014,8(5):2279-2283.

Clinicopathologic analysis of urachal carcinoma.

LU Shan-ming1,DENG Wang-dong2,XIE Shou-cheng1.Department of Pathology1,the Fourth Department of Urinary Surgery2,People's Hospital of Meizhou,Meizhou 514031,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo explore the clinicopathological findings,diagnosis and prognosis of urachal carcinoma.MethodsThe clinical data from 11 patients of urachal carcinoma diagnosed in our hospital from Jun.2003 to May 2015 were retrospectively reviewed.ResultsAmong the 11 patients,there were 8 males and 3 females,with the mean age of 45 years(20～65 years).The major symptom was gross hematuria for 10 patients and pain in lower abdomen for 1 patient.Tumor was located in the dome/anterior wall of bladder.Histologic subtype included 5 cases of mucinous adenocarcinoma,1 case of adenoneuroendocrine carcinoma,4 cases of enteric type adenocarcinoma and 1 case of signet ring cell carcinoma.Urachal remnants were identified in 4 cases.Adenocarcinoma was positive for CK20 and CDX-2 and variably positive for CK7 and 34BE12.Adenoneuroendocrine carcinoma was positive for CD56,P16 and CgA too.Sheldon stage wasⅡin 2 patients andⅢa in 9 patients.Seven patients were followed up for 2～65 months,1 of which died of peritoneum metastasis 9 months after operation,1 had lung metastasis 23 months after operation,and 5 showed no recurrence and metastasis.ConclusionUrachal carcinoma is a rare tumor that presents with higher clinical stage.Pathological diagnosis should be made according to the location of tumor.Immunostains do not unequivocally discriminate between urachal adenocarcinoma,bladder adenocarcinoma and colorectic adenocarcinoma,but is useful for the diagnosis of neuroendocrine carcinoma.

Urachal carcinoma;Bladder neoplasms;Clinicopathologic

R737

A

1003—6350（2016）05—0712—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.008

2015-10-16)

广东省梅州市科技计划项目(编号：2013B11)

卢善明。E-mail：lushanming@163.com