紫杉醇+铂类新辅助化疗方案治疗EOC的疗效及其对ERCC1与BRCA1表达的影响

苏国贤，庞子娟，陈洪兴

（北海市人民医院肿瘤科，广西 北海 536000）

紫杉醇+铂类新辅助化疗方案治疗EOC的疗效及其对ERCC1与BRCA1表达的影响

苏国贤，庞子娟，陈洪兴

（北海市人民医院肿瘤科，广西 北海 536000）

目的 观察紫杉醇+铂类(TP/TC)新辅助化疗方案对原发性上皮性卵巢癌(EOC)患者的治疗效果及其对切除修复交叉互补基因1(ERCC1)与Bcl-2结合抗凋亡基因1(BRCA1)表达的影响。方法将我院2012年1月至2013年1月收治的32例肿瘤细胞减灭术前行TP/TC新辅助化疗的EOC患者作为观察组，41例肿瘤细胞减灭术前未化疗的EOC患者作为对照组，采用免疫组化技术检测两组患者病理组织中的ERCC1与BRCA1基因表达，并进行比较。结果观察组和对照组缓解(RR)率分别为65.63%(21/32)、60.98%(25/41)，2年存活率分别为81.25%(26/32)、80.49% (33/41)，差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者的ERCC1阳性率为100.00%(32/32)，其中阳性高表达率为68.75%(22/32)；BRCA1阳性率为81.25%(26/32)，其中阳性高表达率为21.88%(7/32)，两种基因阳性率和阳性高表达率均高于对照组[82.93%(34/41)、31.71%(13/41)；53.66%(22/41)、2.44%(1/41)]，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论TP/TC新辅助化疗方案对EOC患者ERCC1与BRCA1表达有明显影响，新辅助化疗可导致患者耐药率升高，因此建议新辅助化疗应有选择性。

新辅助化疗；上皮性卵巢癌；切除修复交叉互补基因1；Bcl-2结合抗凋亡基因1；影响

原发性上皮性卵巢癌(EOC)是女性常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，预后差[1]。据报道美国2005年EOC患者5年生存率仅为46%[2]，是严重危害女性生命安全和健康的重大疾病之一。肿瘤细胞减灭术后紫杉醇+铂类是目前EOC的标准方案，但耐药率一直是影响EOC患者化疗效果的瓶颈。研究显示该方案在初治患者中原发耐药者约占20%，复发患者中耐药率更高[3]。因此紫杉醇+铂类辅助化疗方案并不是对所有EOC都适用。本研究通过对32例EOC患者TP/TC疗效的观察及ERCC1与BRCA1两种基因表达的影响，对辅助化疗与耐药性进行初步探讨，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年1月至2013年1月对32例肿瘤细胞减灭术前行TP/TC新辅助化疗的EOC患者作为观察组，41例肿瘤细胞减灭术前未化疗的EOC患者作为对照组。所有患者的年龄26～52岁，平均(37.7±11.8)岁，FIGO分期均为Ⅲ期或以上。两组患者在年龄、FIGO分期、病理类型和病理分级等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的病理类型和病理分级情况比较[例(%)]

1.2 新辅助化疗方法 观察组患者根据FIGO分期分别于术前行2～3期的TP/TC全身化疗，包括175 mg/m2紫杉醇+75 mg/m2顺铂，3周为一个疗程，化疗后3～4周行卵巢癌细胞减灭术，术后根据FIGO分期和减灭术情况分别行3～6个周期的TP/TC全身化疗；对照组41例患者除术前不行TP/TC全身化疗外，其他治疗同观察组，肿瘤细胞减灭术由同一组医护人员完成。

1.3 检测方法及阳性判定

1.3.1 检测方法 术后采用免疫组化SP法检测切除病理组织进行检查，严格按说明书操作，双盲法阅片。

1.3.2 阳性判断 ERCC1阳性以肿瘤细胞浆或细胞核棕黄色颗粒着色；BRCA1阳性以肿瘤细胞核棕黄色颗粒着色。根据细胞染色强度，分为(-)阴性、(+)弱阳性、(++)中阳性和(+++)强阳性，其中(-)、(+)为低表达；(++)、(+++)为高表达[4]。ERCC1、BRCA1目的基因测序图见图1、图2。EOC细胞中的免疫组化染色见图3、图4

图1 ERCC1目的基因测序图

图2 BRCA1目的基因测序图

1.4 观察指标 所有患者均随访2年，疗效评价参照WHO标准[5]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SR)、疾病进展(PD)，总有效率(RR)=CR+ PR。比较两组患者的2年存活率，同时比较两组病理组织中ERCC1和BRCA1表达。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

图3 EOC细胞中的免疫组化染色(×200)

图4 EOC细胞中的免疫组化染色(×200)

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组和对照组RR率分别为65.63%(21/32)、60.98%(25/41)，2年存活率分别为81.25%、80.49%，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者的ERCC1和BRCA1表达比较 观察组患者的ERCC1阳性率为100.00%(32/32)，高表达率为68.75%(22/32)；BRCA1阳性率为81.25%(26/32)，高表达率为21.88%(7/32)，两种基因阳性率和高表达率均高于对照组[82.93%(34/41)、31.71%(13/41)；53.66%(22/41)、2.44%(1/41)]，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者的ERCC1和BRCA1表达比较[例(%)]

3 讨 论

EOC发病隐匿，患者确诊时往往已是中晚期，但就目前的研究显示，新辅助化疗对患者预后的影响仍不确切[8]，许多研究由于缺乏对照效果无法确定。本研究对新辅助化疗和未化疗组疗效的比较显示，观察组和对照组RR率分别为65.63%、60.98%，2年存活率分别为81.25%、80.49%，差异无统计学意义，说明TP/ TC对疗效无明显影响。

随着化学药物治疗理论和实践的发展，研究发现两种细胞毒性药物联合使用可提高疗效，TP/TC成为治疗NSCLC患者的一线方案。即便如此，由于化疗药物的耐药性和高毒性,患者对治疗反应率和中位生存期仍不理想，主要表现在基因相关化疗耐药,因此相关分子标记物的检测在指导NSCLC患者化疗有重要的意义[6-7]。铂类药物化疗对肿瘤细胞的杀伤作用是通过与DNA形成加合物(Pt-DNAadduct)来实现的，而核普酸切除修复交叉互补组l(ERCC1)编码蛋白是核酸外切修复家族的重要成员,其作用是识别加合物(Pt-DNAadduct)，将其切除后启动DNA修复机制，修复肿瘤细胞的DNA损伤，因此ERCC1表达与化疗效果呈负相关[9-10]。

目前越来越多的临床证据证明，恶性肿瘤细胞中ERCC1阴性表达患者铂类药物化疗效果更好，低水平BRCAI表达患者无进展生存期更长。而ERCC1的过度表达可抑制铂类药物的药效。本研究实验发现，观察组ERCC1阳性率为100.00%，高表达率为68.75%；均明显高于对照组，差异有统计学意义。乳腺癌易感基因l(BRCA1)是重要的抑癌基因，其编码的蛋白同样在DNA损伤修复起着重要作用。本研究实验结果显示，观察组患者BRCA1阳性率为81.25%，高表达率为21.88%，均高于对照组，差异有统计学意义。说明新辅助化疗可导致EOC患者对铂类的耐药性增加，因此建议EOC患者术前行新辅助化疗应有选择性。同时检测EOC患者ERCC1和BRCA1两种基因可能对今后个性化化疗具有一定的指导意义，ERCC1和BRCA1高表达的患者可考虑使用其他较敏感的化疗方案，避免术后化疗的盲目性，可能对提高EOC患者预后具有重要意义。

[1]齐冰丽,李琰,王娜,等.ERCC1基因多态性与卵巢上皮性癌患者铂类药物化疗敏感性及预后的关系[J].中华妇产科杂志,2013,48 (11):847-852.

[2]Yan L,Shu-Ying Y,Shan K,et al.Association between polymorphisms of ERCC1 and survival in epithelial ovarian cancer patients with chemotherapy[J].Pharmacogenomics,2012,13(4):419-427.

[3]Rubatt,JM,Darcy KM,Tian C,et al.Pre-treatment tumor expression of ERCC1 in women with advanced stage epithelial ovarian cancer is not predictive of clinical outcomes:A gynecologic oncology group study[J].Gynecologic Oncology,2012,125(2):421-426.

[4]Deloia JA,Bhagwat NR,Darcy KM,et al.Comparison of ERCC1/ XPF genetic variation,mRNA and protein levels in women with advanced stage ovarian cancer treated with intraperitoneal platinum[J]. Gynecologic Oncology,2012,126(3):448-454.

[5]党彩玲.复发性上皮性卵巢癌临床治疗进展[J].国际妇产科学杂志,2012,39(4):368-372.

[6]梁江红,冷小飞,程萍,等.紫杉醇剂量密度方案化疗在上皮性卵巢癌应用的疗效及安全性meta分析[J].现代妇产科进展,2015,24 (6):416-420.

[7]卢仁泉,郭林,沈烨红,等.HE4在卵巢癌诊治中的临床应用评价[J].中国癌症杂志,2010,20(9):680-685.

[8]党彩玲,李力,阳志军,等.复发上皮性卵巢癌化疗疗效的Meta分析[J].国际妇产科学杂志,2014,41(3):290-297,313.

[9]赵一诺.MDR1、GSTP1基因遗传变异上皮性卵巢癌患者铂类化疗临床预后关系的研究[D].石家庄:河北医科大学,2014.

[10]雷俊华,洪涛,曾江正,等.吉西他滨联合顺铂或卡培他滨治疗耐药的晚期乳腺癌的临床价值[J].海南医学,2013,24(15): 2197-2199.

Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum in the treatment of epithelial ovarian cancer and its effect on ERCC1 and BRCA1 expression.

SU Guo-xian,PANG Zi-juan,CHEN Hong-xing.Department of Oncology,the People's Hospital of Beihai City,Beihai 536000,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo study the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum(TP/TC)in patients with primary epithelial ovarian cancer(EOC)and to study its effect on excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)and BRCA1 gene expression.MethodsThirty-two EOC patients treated with TP/TC before cytoreductive surgery in our hospital from Jan.2012 to Jan.2013 were enrolled as the observation group, and 41 EOC patients not treated with TP/TC before cytoreductive surgery were selected as the control group.The expression of ERCC1 and BRCA1 gene expression were detected by immunohistochemical technique.ResultsThe remission rate(RR)of the observation group and the control group were 65.63%(21/32)and 60.98%(25/41),and 2-year survival rate were 81.25%(26/32)and 80.49%(33/41),with no statistically significant difference(P＞0.05).In the observation group,the positive expression rate of ERCC1 was 100.00%(32/32),with the high positive expression rate of 68.75% (22/32),and the positive expression rate of BRCA1 was 81.25%(26/32),with the high positive expression rate of 21.88% (7/32),which were all significantly higher than those in the control group[82.93%(34/41),31.71%(13/41),53.66%(22/ 41),2.44%(1/41)],(P＜0.05).ConclusionNeoadjuvant chemotherapy with TP/TC has a significant effect on the expression of ERCC1 and EOC gene in patients with EOC,and it can lead to the increase of drug resistance.It is suggested that neoadjuvant chemotherapy should be used selectively.

Neoadjuvant chemotherapy;Epithelial ovarian cancer(EOC);ERCC1;BRCA1;Effect

R737.31

A

1003—6350（2016）05—0697—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.003

2015-08-28)

苏国贤。E-mail：6108492@qq.com