MRI扩散加权成像在非小细胞肺癌靶向治疗早期疗效评价中的应用价值

郭真真 刘德祥 梁锦发 史瑞雪 朱姝华 叶裕丰 陈汉威

MRI扩散加权成像在非小细胞肺癌靶向治疗早期疗效评价中的应用价值

郭真真 刘德祥 梁锦发 史瑞雪 朱姝华 叶裕丰 陈汉威

目的评价磁共振扩散加权成像(MRI-diffusion weighted imaging，MRI-DWI)在非小细胞肺癌靶向治疗早期疗效评价中的应用价值。方法选择32例病理证实非小细胞肺癌患者，于治疗前、1周期靶向治疗后行胸部常规MRI检查、DWI检查及CT增强检查，以第2周期靶向治疗后相对于治疗前的肿瘤最大径变化率为标准，将患者分为有效组（19例）和无效组（13例），比较两组治疗前后肿瘤表观扩散系数(ADC)值及最大径的差异。同时比较MRI-DWI与增强CT对肿瘤及阻塞性肺不张的显像效果。结果肿瘤最大径在两组内不同时间及组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。第1周期靶向治疗后，有效组肿瘤平均ADC值明显升高（×10-3mm2/s：1.48±0.23 vs. 1.23±0.21，t=-15.45，P＜0.01），而无效组治疗后ADC值变化不大（×10-3mm2/s：1.20±0.27 vs.1.15±0.32，t=-1.69，P＞0.05），并且有效组ADC值的升高率明显高于无效组（%：17.7±5.7 vs. 4.6±2.1，t=6.72，P＜0.01）。CT图像可显示清楚肿瘤与不张肺组织边界6例（37.5%），MRI-DWI图像可显示肿瘤与肺不张组织边界13例（81.3%），高于CT图像，差异有统计学意义（χ2=6.35，P＜0.05）。结论MRI-DWI较增强CT可更清晰地显示肺不张与肺肿瘤边界，便于肿瘤大小测量及疗效评估，ADC值可以对非小细胞肺癌靶向治疗疗效做出早期监测。

扩散加权成像； 癌，非小细胞肺； 靶向治疗

我国肺癌的发病率与死亡率逐年增长，发病率已居各种恶性肿瘤的首位[1]。Rivera等[2]报道在新诊断的肺癌中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%，其中1/3初诊时已为局部晚期。对于晚期NSCLC患者，高效、低毒的靶向药物是治疗的新希望，并已成为主要的治疗方法之一[3]。临床评价肺癌的疗效通常是基于CT等显示的肿瘤大小变化，即实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)来判断，其敏感度和准确率有限，因组织代谢方面的改变要早于形态学改变，在肿瘤缩小与肿瘤细胞死亡间存在不同步性。而MRI-扩散加权成像(DWI)是目前唯一能够检测水分子微观运动的功能成像技术，对肿瘤治疗后的微环境变化较为敏感，能在较早期评估肺癌的疗效。本研究通过对32例NSCLC患者靶向治疗前后进行MRI-DWI检查，并与CT增强检查对比，以探讨DWI技术对NSCLC患者靶向治疗早期疗效评价的敏感性及应用价值。

对象与方法

一、研究对象

收集2013年10月—2015年10月在本院接受治疗的32例NSCLC患者，其中男24例，女8例，年龄40～71岁，中位年龄为60.25岁。病例入组标准：（1）经CT检查高度怀疑为NSCLC，且肿块直径大于3 cm的，MRI检查后经穿刺活检或纤维支气管镜取材病理证实；（2）年龄＜75岁，体能状态评分0～1分（ECOG法）；（3）无严重合并症；（4）均无磁共振检查禁忌证；（5）意识清醒能合作；（6）所有受试者均被告知相关情况并同意参加检查。32例NSCLC中，中央型肺癌20例，周围型肺癌12例。32例均有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性，均采用吉非替尼进行治疗。

二、MRI扫描技术及参数

采用德国Siemens 1.5TAvanto 超导型MRI扫描仪，采取仰卧体位及体部相控阵线圈。扫描范围自胸廓入口至肾上腺（含整个肾上腺）平面，每次检查包括常规T1WI、T2WI及DWI检查。扫描序列及扫描参数:T1WI 横断位扫描，TR 4.09 ms，TE 2.26 ms，层厚7.0 mm，层间距1 mm，视野256 mm×224 mm，激励次数1。T2WI横断位扫描，TR 3500 ms，TE 74 ms，层厚7.0 mm，层间距1 mm，视野320 mm×320 mm，激励次数1。DWI横断位扫描采用单次激发SE-EPI序列，TR/TE 1700 ms/81 ms，层厚/层距7 mm／1 mm，矩阵380×380，采用呼吸导航回波技术并配合心电门控进行扫描，b值取0、700 s/mm2。

三、CT扫描技术及参数

采用东芝Aquilion 64排螺旋CT行CT常规全肺横断面扫描，层厚≤5 mm，确定肿块部位。使用高压注射器自前臂留置针以3.0 ml/s的流速注射对比剂。40～45 s后予全肺行增强扫描。

四、图像后处理及数据分析

影像图像由2名有资深经验的放射科医生进行后处理和分析。

1.测量治疗前、后病变的表观扩散系数(apparent diffusion cofficient，ADC)值：将采集到的MRI原始图像传送到Siemens Sygno工作站，利用工作站自带的图像分析软件对数据进行后处理，获得DWI图和相对应的ADC图。参考T2WI或脂肪抑制T2WI、T1WI 和DWI图，选择病灶信号强度最大且最均匀的层面，通过圆形感兴趣区(region ofinterest，ROI)测量病变区ADC值。所取ROI尽可能包括最大信号强度中心区域，避开病变边缘和肉眼可辨的坏死区。计算病变的ADC值变化率，计算公式为：ADC值变化率=(治疗后ADC-治疗前ADC)／治疗前ADC×100%。

2.治疗前、后肿块大小：在传统CT扫描图上，测量病变治疗前、后的最大径线，并计算病变的最大径缩小率，计算公式为：最大径缩小率=(治疗前最大径-治疗后最大径)／治疗前最大径×100%。

五、治疗效果的评价

根据RECIST，以第2周期靶向治疗后相对于治疗前的肿瘤最大径变化率为标准，将研究对象结局分为4类，完全缓解(CR)：肿块完全消失；部分缓解（PR）：肿块直径减少≥30%；疾病进展（PD）：肿块直径增加≥20%；疾病稳定（SD）：肿块直径减少＜30%或者增加＜20%。CR+PR=有效，PD+SD=无效，本组32例中有效组19例，无效组13例。

六、统计学方法

使用SPSS 17.0统计分析软件。计数资料比较采用卡方检验。有效组与无效组治疗前后肿瘤最大径及平均ADC值差异，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、靶向治疗前、第1周期治疗后瘤体最大径比较

治疗前后两组间瘤体最大径差异无统计学意义，有效组及无效组治疗前、后的瘤体最大径变化差异亦无统计学意义，见表1。

二、靶向治疗前、第1周期治疗后病灶ADC值比较

有效组治疗后肿瘤平均ADC值明显升高（P＜0.01），而无效组治疗后ADC值变化不大（P＞0.05），并且有效组ADC值升高率明显高于无效组（P＜0.01）；治疗前，2组肿块平均ADC值差异无统计学意义，治疗后，有效组的ADC值高于无效组，差异有统计学意义，见表2。

表2 治疗前、后肿块平均ADC值变化比较(×10-3mm2/s,±s)

表2 治疗前、后肿块平均ADC值变化比较(×10-3mm2/s,±s)

组别 n 治疗前 治疗后 t P值 ADC值变化率（%）有效组 19 1.23±0.21 1.48±0.23-15.45 ＜0.01 17.7±5.7无效组 13 1.15±0.32 1.20±0.27 -1.69 ＞0.05 4.6±2.1 t值 0.96 3.51 6.72 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01

三、MRI-DWI及增强CT对肺癌肿瘤病灶与肺不张显像效果比较

32例患者中，16例合并阻塞性肺不张，CT图像可清晰显示肺部及纵隔解剖结构，但肿瘤与不张肺界限不清。T2WI脂肪抑制图像中，肿瘤组织呈稍高或等信号，不张肺组织呈楔形高信号，不张肺组织的信号高于位于近端的肿瘤，与周围组织分界清；在DWI图像中肿瘤呈高信号，将DWI与T2WI结合，可清晰显示肿块范围，见图1、2。16例合并肺不张病例中，CT图像可显示清楚肿瘤与不张肺组织边界6例（37.5%），MRI-DWI图像可显示肿瘤与不张肺组织边界13例（81.3%），高于CT图像，差异有统计学意义（χ2=6.35，P＜0.05）。

图1 患者女，68岁，左肺上叶中央型肺癌并阻塞性肺炎、肺不张

图2 患者男，42岁，右肺上叶中央型肺癌并阻塞性肺炎

表1 治疗前、后瘤体最大径变化的比较(cm，±s)

表1 治疗前、后瘤体最大径变化的比较(cm，±s)

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讨 论

近年来，靶向治疗逐渐成为治疗NSCLC的重要手段，个体化治疗方案的制定越来越多地受到重视。因此如何及时、准确地评价NSCLC靶向治疗的效果，对制定和调整适合的个体化治疗方案至关重要。影像学方法是评估肿瘤治疗效果的重要手段之一。随着影像技术的快速发展，DWI在评价肿瘤治疗效果中的作用已引起广泛关注。DWI对肿瘤治疗后微环境变化较为敏感，可监测肿瘤发展过程中组织成分的变化及各种治疗措施引起的病理学改变[4-5]，而且DWI检查无创，不必担心辐射问题，短期内可重复进行，具有独特优势。

一、DWI评估肺癌放化疗效果的病理生理学基础

有效的抗肿瘤治疗会使肿瘤细胞结构受到破坏，细胞膜完整性被破坏甚至消失，诱发细胞凋亡；抗肿瘤药物的细胞毒作用也可以使细胞坏死，二者共同作用使肿瘤细胞膜完整性缺失，细胞溶解，细胞密度减小，细胞外间隙增加，因而水分子弥散运动增加，DWI信号强度降低，ADC值升高[6]。另外，放化疗可以抗血管生成[7]，以此降低肿瘤灌注量来诱导细胞缺氧进而触发细胞凋亡，使ADC值增加。上述肿瘤内部构成的细微变化在放化疗早期就可以通过DWI监测到，而肿瘤大小的变化一般在肿瘤细胞大面积凋亡或坏死吸收后，才可以在CT或胸片上观察到。

二、DWI监测NSCLC患者靶向治疗前后ADC值变化以评价化疗早期疗效的价值

既往肺癌化疗效果评价标准主要根据测量肿瘤径线变化来判断，此种判断方法的最大缺点是，化疗后肿瘤形态学的改变常常滞后于肿瘤分子生物学及生化上的改变。本研究中靶向治疗前、第1周期治疗后有效组及无效组瘤体最大径均有所缩小，有效组缩小更明显，但治疗前后组内及组间差异均无统计学意义。原因考虑到是因为本研究均为NSCLC患者，且选择靶向治疗第1周期后复查，复查时间早，而NSCLC病灶的变化相对较慢，通常在化疗至少两周期后或放疗达到一定剂量才可以在CT或胸片上观察到其大小的变化，故有效组治疗前后最大径变化差异无统计学意义。这是否表明，通过评价肿瘤最大径变化评估NSCLC患者靶向治疗后早期疗效的方法是不准确的？

一些学者的研究结果与本研究较一致，如巴照贵等[8]报道，在化疗前及治疗后第7天肿瘤平均最大径在有效组及无效组间差异无统计学意义，但是在治疗后第42天有效组肿瘤平均最大径明显小于无效组。Ah-See等[9]亦研究认为形态学的改变是基于肿瘤直径及体积的改变，但直径及体积的变化在治疗的过程中出现较晚。

ADC值可以反映治疗的效果，这样就可以在早期观察治疗的微弱反应，从而判断治疗是否成功，即使在肿瘤的大小还没有发生变化时。这一设想已经在动物模型中得到证实，即肿瘤的活性组织和坏死组织之间的ADC值存在差异[10]。

本研究结果显示，有效组第1周期靶向治疗后ADC值明显升高，与治疗前及无效组治疗后ADC值差异有统计学意义。而无效组治疗后ADC值升高不明显，与治疗前差异无统计学意义。本研究显示ADC值的变化早于形态学改变，能较早地对临床疗效做出评价，从而指导化疗方案的制定和化疗药物的调整，与国内外学者研究结果一致。国外学者Yabuuchi等[11]对28例接受化疗的NSCLC患者于化疗前1周之内及化疗开始后3～4周分别行DWI及动态对比增强MRI检查，并于化疗开始6～8周后行增强CT检查，对比发现化疗前后ADC值变化程度与肿瘤大小的变化程度具有显著相关性，ADC值的变化早于肿瘤形态学的改变，且DWI评估疗效优于动态对比增强MRI，其认为ADC值可以作为监测NSCLC化疗后的早期疗效及预测预后的一种可信手段。因此，通过在治疗前和治疗过程中测量ADC值，可以了解肿瘤组织结构内部的细胞构成的相关变化，从而指导化疗方案的制定和化疗药物的调整。国内学者周荣超等[6]对19例患者分别于化疗前1周和化疗开始后1个月行MRI常规平扫及DWI检查，对本组肺癌化疗前后ADC值及肿瘤各径线进行测量，结果显示肿瘤化疗后ADC值较化疗前明显升高(P=0.004)，肿瘤各径线数值较化疗前减小，但差异无统计学意义，证实本组肿瘤ADC值的变化比形态学(长径、短径和平均径)变化更敏感地反映了肿瘤化疗后的早期改变，推测与化疗后肿瘤ADC值的变化早于其形态学改变有关；且研究表明肿瘤的长径是评估化疗效果的一个有用的形态学测量指标。

三、MRI-DWI对肺癌与肺不张的鉴别诊断

临床工作中，中央型肺癌合并阻塞性肺炎或肺不张很常见，准确地区分肿块与不张肺组织对于肿瘤的临床分期、治疗方法的选择及预后评价具有重要意义。本研究中有16例合并阻塞性肺不张，CT增强检查很难准确区分肿瘤与肺不张边界，难以准确测量肿瘤大小并比较治疗前后最大径变化以评价疗效，CT图像可显示清楚肿瘤与不张肺组织边界只有6例（37.5%）。而将MRI的DWI 与T2WI结合，可清晰显示肿块范围，16例合并肺不张病例中，MRI-DWI图像可显示肿瘤与肺张组织边界有13例（81.3%），高于CT图像，差异有统计学意义。Qi等[12]对33例经病理确诊的肺癌伴有肺不张患者行MRI检查，在DWI图像上肿块信号明显高于不张的肺组织，两者可进行鉴别，其中8例在T2WI上很难区分肿块和肺不张，而DWI可以区分，因此认为DWI有助于两者的鉴别诊断。将T2WI良好的解剖细节显示与DWI对肿瘤的细节显示结合起来，对肿瘤与肺不张的鉴别能提供更多信息，因此有学者认为DWI对肺癌、肺不张的鉴别能力优于T2WI及CT增强扫描，且联合T2WI与DWI对肿瘤肿块与肺不张的鉴别能力明显高于单独运用[13]。DWl图像上肺癌的信号强度高于肺不张，而ADC值低于肺不张，用DWI来鉴别肺癌和肺不张是可行的。本研究结果与以上学者研究结果具有一致性。

综上所述，在肺癌疗效评价中，DWI作为一种功能成像方式，在NSCLC靶向治疗效果早期评估上，ADC值的变化早于肿瘤形态学的变化，可以从分子水平监测肺癌靶向治疗的早期效果，从而指导化疗方案的制定和化疗药物的调整，具有一定的临床应用价值和潜力。但是本研究病例相对较少，关于肺癌化疗后DWI评估疗效的时间窗选择、ADC值的阈值界定及意义、ADC值的变化趋势，还有待今后继续研究，为临床各项治疗提供更多、更为客观的影像学资料。

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3 庞东生，宋志刚，汪雪.原晚期非小细胞肺癌化疗和靶向治疗的现状[J].肿瘤治疗与预防，2009，22(2):219-222.

4 Padhani AR， Liu G， Koh DM， et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomaker consensus and mendations[J]. Neoplasia，2009，11(2): 102-125.

5 Koh DM， Scurr E， Collins D，et al. Predicting response of colorectal hepatic metastasis: value of pretreatment apparent diffusion coefficients[J]. AJR， 2007，188(4):1001-1008.

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8 巴照贵，杨涛，张玉敏，等.表观扩散系数对非小细胞肺癌早期放化疗疗效的评估[J].实用放射学杂志，2012，28(8):1200-1203. doi:10.3969/j.issn.1002-1671.2012.08.012.

9 Ah-See ML, Makris A, Taylor NJ，et al. Early changes in Functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14(20):6580-6589. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4310.

10 Herneth AM，Guccione S，Bednarski M. Apparent diffusion coefficient: a quantitative parameter for in vivo tumor characterization[J]. Eur J Radiol，2003，45(3) :208-213.

11 Yabuuchi H， Hatakenaka M， Takayama K， et al. Non-small cell lung cancer: detection of early response to chemotherapy by using contrastenhanced dynamic and diffusion-weighted MR imaging[J]. Radiology，2011， 261(2):598-604. doi: 10.1148/radiol.11101503.

12 Qi LP，Zhang XP，Tang L， et al. Using diffusion-weighted MR imaging for tumor detection in the collapsed lung :a preliminary study[J]. Eur Radiol，2009，19（2）:333-341. doi: 10.1007/s00330-008-1134-3.

13 齐丽萍，张晓鹏，唐磊，等.扩散加权成像用于中央型肺癌与肺不张鉴别的初步研究[J].中国医学影像技术，2007，23 (10)：1486-1490. doi:10.3321/j.issn:1003-3289.2007.10.018.

Value of diffusion weighted MRI imaging in early response to target therapy of non-small-cell lung cancer

GuoZhenzhen, Liu Dexiang, Liang Jinfa, ShiRuixue, ZhuShuhua, Ye Yufeng, Chen Hanwei. Department of Radiology, Panyu Central Hospital, Guangzhou 511400, China

Liu Dexiang,Email: xiangmail3@21cn.com

Objective:To assess the value of diffusion weighted imaging in early response to target therapy of non-small-cell lung cancer. Methods:32 patients with non-small-cell lung cancer were selected in this study. MRI imaging,DWI and contrast-enhanced CT were performed before and after the first cycle of target therapy. These patients were divided into responding and non-responding group according to the tumor maximum diameter shrinkage rate after the second cycle of target therapy. ADC value of the tumor and the tumor maximum diameter between two groups were compared. MRI combined with DWI and contrast-enhanced CT were also compared for the imaging effect of tumor and obstructive atelectasis.Results:There were no significantly statistical difference in tumor maximum diameter between pre-therapy and post-therapy in both groups(P＞0.05). After the first cycle of target therapy,the mean ADC values increased significantly in responding group (×10-3mm2/s:1.48±0.23 vs. 1.23±0.21, t= -15.45, P＜0.01) while it showed little change in non-responding group (×10-3mm2/s:1.20±0.27 vs. 1.15±0.32, t= -1.69, P＞0.05). The increase rate of ADC value in responding group was considerably higher than that in nonresponding group(%:17.7±5.7 vs. 4.6±2.1, t=6.72, P＜0.01). There was also significantly statistical difference in imaging effect of tumor and obstructive atelectasis between MRI combined with DWI(13 cases 81.3%) and contrastenhanced CT(6 cases, 37.5%)(P＜0.05).Conclusions:Compared to contrast-enhanced CT, MRI combined with DWI present the boundary of lung tumor and atelectasis more clearly and provide a better tool for the measurement of tumor size and the assessment of therapy effect. ADC value can be a promising biomarker for detecting target therapy responses at an early stage in non-small-cell lung cancer.

Diffusion weighted imaging; Carcinoma, non-small-cell lung; Target therapy

2016-04-10）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.010

广东省自然科学基金（S2013010011529）

511400 广州，广州市番禺区中心医院放射科

刘德祥，Email：xiangmail3@21cn.com

郭真真，刘德祥，梁锦发，等.MRI扩散加权成像在非小细胞肺癌靶向治疗早期疗效评价中的应用价值[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4（2）：100-104.