聚焦超声消融联合TACE治疗10 cm以上大肝癌的临床效果分析

祝宝让 李静 盖绿华 谢桥生 刘滢 周洁敏 杨武威

聚焦超声消融联合TACE治疗10 cm以上大肝癌的临床效果分析

祝宝让 李静 盖绿华 谢桥生 刘滢 周洁敏 杨武威

目的：初步评价聚焦超声消融（Focused ultrasound ablation，FUA）联合肝动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗最大径10 cm以上大肝癌的临床效果及安全性。方法： 回顾性分析近5年在我院接受FUA联合TACE治疗的原发性肝癌患者19例（34个病灶），肿瘤最大径10 cm以上，BCLC分期为B期8例，C期11例。术后通过增强MRI评价局部病灶消融效果，定期复查评价血清甲胎蛋白（AFP）下降效果，应用MRECIST标准评价治疗并发症，随访统计总生存率、中位生存时间(OS)、肿瘤进展时间(TTP)及局部复发时间(TTR)。结果：（1）所有34个病灶治疗后均达到完全消融（CR）或部分消融（PR），CR 2例（10.5%），PR 17例（89.5%）；（2）17例血清AFP升高病例中，治疗后1月AFP均不同程度降低，降至正常2例，11例下降超过50%，4例下降低于50%；（3） 患者总OS8～69个月，中位OS 16个月；TTR3～34个月，中位TTR 6个月；TTP2～34个月，中位TTP 5个月。1年、2年、3年的累积生存率分别为：63.2%、26.3%和15.8%；（4）主要并发症包括：发热、皮肤损伤、治疗术区区部疼痛、肝功能损伤、肋骨病理性骨折等，84.4%（38/45）为轻度，未出现治疗相关性死亡等严重并发症。结论：FUA联合TACE治疗最大直径10 cm以上原发性肝癌，能使患者够获得较好的生存获益，安全性可控，值得深入探讨。

聚焦超声消融； 肝动脉化疗栓塞； 大肝癌； 甲胎蛋白

原发性肝癌（以下简称肝癌）是中国第二位肿瘤杀手，每年死亡人数达30余万人，占全世界肝癌死亡总数的55%，我国人群肝癌的一个特点是巨块型肝癌的比例较高[1-2]，巨块型肝癌的治疗是临床上面临的比较棘手的问题。通常认为肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不可手术患者临床首选的治疗手段，但由于肝癌病灶血供具有复杂性，TACE治疗后肿瘤易复发，单独TACE治疗的总体效果仍不理想[3-5]。近年来，消融技术在肝癌治疗领域的发展很快，已经成为早期肝癌的根治性治疗手段，对于中晚期肝癌的治疗，也取得了很多令人鼓舞的成绩[6]。聚焦超声消融（Focused ultrasound ablation，FUA）技术是目前唯一的非侵入性热消融技术，具有适应性好、受肿瘤大小限制小等特点[7]，FUA联合TACE的治疗方法，有可能为大肝癌的治疗探索新的思路。本文对我院开展的FUA联合TACE治疗肿瘤最大径10 cm以上的原发性肝癌患者的资料进行分析，分析其临床疗效和安全性。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2009年1月—2014年6月在我院接受FUA联合TACE治疗、肿瘤最大直径在10 cm以上的原发性肝癌患者19例（34个病灶），每例患者至少有一个病灶最大径超过10 cm。经病理学确诊10例，影像学联合血清肿瘤标志物（甲胎蛋白，AFP）确诊9例，均不伴有肝静脉及下腔静脉受侵。患者一般情况详见表1。

表1 19例巨块型肝癌患者的基本临床资料

二、方法

1.FUA治疗设备及治疗参数：JC型聚焦超声肿瘤治疗系统（HIFU）为重庆海扶技术有限公司研制，主要治疗参数: 治疗频率为0.91 MHz 和1.6 MHz;焦域平均直径为1.1 mm 和1.3 mm，焦域长度为9.8 mm 和10.7 mm；焦距120～140 mm，平均治疗声功率范围为360～400 W/cm2。

2.治疗方案：整体治疗方案为TACE、FUA序贯治疗，根据病灶内碘油沉积情况决定TACE治疗次数，FUA治疗时机为TACE后2～4周，肝功能基本恢复正常，必要时可分次实施FUA治疗。

（1）TACE：利用Seldinger技术穿刺股动脉，经腹主动脉到肝动脉进行数字减影血管造影；然后根据肿瘤血供情况进行超选，用超液化碘油混合表阿霉素（EPI）填塞肿瘤血管，根据情况部分配合颗粒栓塞剂，直至完全栓塞。EPI 用量为40～60 mg/次，碘油为10～30 ml。

（2）FUA治疗：根据病灶位置选择合适体位，一般右叶病灶选择右侧卧位，左叶病灶选择俯卧位。所有患者均进行全麻，靠近膈肌的肝右叶病灶右侧胸膜腔内注入生理盐水建立声通道。固定患者体位后，诊断超声探头显示肿瘤病灶，制定治疗计划，开始对病灶实施点-线-面-体相结合的三维适形治疗。依据FUA术中靶区肿瘤组织超声灰阶变化，调节超声发射功率、辐照时间、辐照间歇时间等参数，直至肿瘤区域超声图像灰阶明显增加，或者超声造影显示治疗病灶血供消失结束治疗。患者病灶内包含有门静脉癌栓时，同时对癌栓病灶进行消融，所有患者均未进行肋骨切除术。

3.疗效评价

（1）近期疗效。消融效果：治疗后14～28 d进行增强MRI或增强CT检查，评价消融效果，根据mRECIST评价标准，分为完全消融（CR：所有目标病灶动脉期的增强显影均消失）、部分消融（PR：目标病灶动脉期增强显影的直径总和缩小≥30%）、进展（PD：目标病灶动脉期增强显影的直径总和≥20%或出现新病灶）、稳定（SD：缩小未达PR或增加未达到PD）。

（2）血清AFP水平。末次FUA治疗后1个月，影像学复查同时化验血清AFP变化，与术前相比计算下降率。

（3）远期疗效。生存指标：总生存时间（OS）、肿瘤进展时间（TTP）、局部复发时间（TTR），1年、2年、3年累积生存率。

4.安全性评价：记录并评价FUA术后并发症发生及转归情况；并发症分级标准：参照SIR分类法[8]（国际介入放射治疗协会推荐），将并发症分为以下6级：A：无需治疗，无不良后果；B：有简单的治疗，观察，无不良后果；C：有必要的住院治疗，住院时间不长（＜48 h）；D：有重要的治疗，护理等级增加，住院时间延长（＞48 h）；E：永久性后遗症；F：死亡。轻度：A级、B级；重度：C级、D级、E级、F级。

5．统计学方法：采用SAS 9.2统计分析软件，累积生存率由Kaplan-Meier曲线描述。从P＜0.05为差异有统计意义。

结 果

19例患者共治疗34个病灶，其中治疗单发病灶8例，2个病灶6例，2个以上病灶5例。TACE治疗1～3次，中位次数2次；FUA消融1～3次，中位次数2次，做1次的11例，做2次的6例，做3次的2例。随访至2014年12月结束，无失访病例。

一、近期疗效

1.消融效果：34个病灶均发生不同程度凝固性坏死，消融率50%～100%，平均消融率（75.0±19.1）%，CR 2例（10.5%），PR 17例（89.5%），典型病例见图1。

2.AFP变化情况：17例测量了AFP水平，术前AFP范围181.5～30 000 IU/ml，中位水平3 600 IU/ml，术后1月均发生不同程度的AFP下降，降至正常2例，11例下降超过50%，4例下降低于50%。

二、远期疗效

19例患者总OS为8～69个月中位OS16个月。至随访结束，2例患者存活，1例生存69个月，1例生存39个月。TTR 3～34个月，中位TTR 6个月。TTP 2～34个月，中位TTP 5个月。具体见表2、图2。

表2 患者生存时间及生存率情况

图1 肝右叶巨大肝癌（直径13.5 cm）治疗前后CT图

图2 不同BCLC分期（B期/C期）生存曲线

三、并发症情况

19例患者中无治疗相关死亡发生，常见并发症为术后肝功能损伤、治疗术区疼痛、发热、皮肤损伤、肋骨骨折，肋骨骨折2例分别发生在术后5个月和13个月，未进行特殊处理，不影响正常生活，自行恢复，具体见表4。

表4 19例肝癌患者并发症发生情况

讨 论

巨块型肝癌的治疗是微创介入领域经常探讨的问题。研究表明，消融治疗能够有效降低肿瘤负荷，给患者带来临床获益[6]。相对而言，射频消融（RFA）等穿刺性消融技术治疗直径大于10 cm以上的肿瘤，有一定难度和风险，尤其要顾及到大肿瘤周围正常组织结构的安全，比如膈肌、胆管、血管、肠道等[9-11]。FUA技术是通过小焦点移动对肿瘤实施适形性治疗，受肿瘤大小影响不大，但受肿瘤血供影响较大，体现在消融效率和肿瘤残留方面，单独应用往往效果不佳。从技术层面分析，FUA与TACE可以有机协同，优势互补，为巨块型肝癌的治疗提供新的治疗策略，其理论基础为：（1）TACE通过栓塞肿瘤的血管，大大减少肿瘤的血供，减少FUA治疗的热量损失；（2）病灶中沉积的碘油，改变的组织声环境，有利于热量的沉积，能够大大提高FUA的消融效果，并缩短治疗时间[12-15]。

本研究显示，FUA联合TACE近期疗效显著，CR+PR率为100%。血清AFP治疗后均有不同程度的降低，患者也能够获得较好的生存获益，提示TACE 与FUA的有机结合，能够达到预期效果，对于巨块型肝癌治疗具有应用价值。亚组分析显示，BCLC分期C期患者，其累积生存率和中位生存时间低于B期患者，但未见显著性差异，可能与病例数量较少有关。随访结果显示，肿瘤的局部复发和进展仍是限制长期生存的主要因素。此外，尽管FUA治疗技术的适形性较好，但其消融效率较低的不足，在大肝癌的治疗中仍比较明显。因此在临床实践中，通常采用计划性分段治疗的方式，也能够取得比较满意的整体消融效果。另外，我们还发现一些现象，比如（1）FUA治疗边界清楚的肿瘤，往往消融效果会更好。（2）未发生门静脉癌栓消失、血管再通的情况。（3）FUA治疗会受到治疗通道上肋骨的影响，表现在通道肋骨周边的软组织出现热损伤，以及迟发性肋骨病理性骨折的发生。以上情况与FUA技术的治疗原理密切相关，通过改进设备、优化方案等方法，能够进一步提升临床应用效果。近期的Meta分析及系统综述结果已经证实，FUA联合TACE治疗肝癌，无论在疾病控制还是生存指标方面，都优于单纯TACE的治疗效果[16]。此外，朱辉等[17]报道利用FUA联合TACE治疗大肝癌射频消融后的残余病灶，能够达到理想的消融效果，也体现了FUA小焦点治疗的技术优势。

综上，本研究初步显示了FUA联合TACE治疗巨块型肝癌具有良好的临床应用前景，但病例数偏少，仍需进行大规模、多中心、随机对照的临床试验研究。在过去的几十年中，虽然原发性肝癌的发病率在大多数国家呈增长趋势，但整体生存率获得了明显提升，得益于高质量的早期筛查及与疾病分期相符的个体化综合治疗。相信在未来，以FUA、RFA、微波消融(MWA)等为代表的局部消融技术，能够在原发性肝癌治疗领域中发挥出越来越重要的作用[18]。

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Clinical analysis of focused ultrasound ablation combined with TACE in the treatment of larger than 10 cmhepatocellular carcinoma

Zhu Baorang, Li Jing, Gai Lyuhua, Xie Qiaosheng, Liu Ying, Zhou Jiemin, Yang Wuwei. Department of Department of Tumor Minimally Invasive Treatment, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
Corresponding aothar: Yang Wuwei, Email:yww3070@163.com

Objective:Preliminary evaluation of clinical efficacy and safety of FUA combined with TACE in the treatment of large hepatocellular carcinoma with maximum diameter above 10 cm.Methods:Retrospective analysis of 19 cases of HCC treated by FUA ablation combined with TACE in our hospital during the past 5 years, altogether 34 lesions, with maximum tumor diameter above 10 cm Among these 19 patients, BCLC stage B was seen in 8 cases, C in 11 cases. The effect of local lesion ablation was evaluated by enhanced MRI after operation, by application of MRECIST standard the complications, total survival rate, median survival time, tumor progression time and local recurrence time were followed up.Results: (1) All 34 lesions were treated with complete ablation (CR) or partial ablation (PR), CR:10.5% (2/19), PR:89.5% (17/19). (2) In 17 patients with elevated serum AFP, their AFP values were all decreased to certain degree one month after the procedure, including AFP dropped to normal in 2 cases, to over 50% in 11 and dropped below 50% in 4 cases. (3) OS was 8 to 69 months, median OS was 16 months, TTR was 3 to 34 months, median TTR was 6 months, TTP was 2 to 34 months, and median TTP was 5 months. The cumulative survival rates of 1 year, 2 years, and 3 years were 63.2%, 26.3% and 15.8%. (4) Major complications of FUA included: fever, skin injury, pain in the operated site, liver function damage, pathological fracture of ribs, 84.4% (38/45) mild. No treatment related death or other serious complications. Conclusions: Preliminary studies show thatFUA ablation combined with TACE to treat maximum diameter of above 10cm HCC, is a promising and safe way to obtain better survival benefit, , thus, it’s worthy of further exploration.

Focused ultrasound ablation; Transcatheter arterial chemoembolization; Large hepatocellular carcinoma; Alpha fetal protein

2016-02-25）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.007

CSCO临床肿瘤研究基金会基金（Y-2009-027）

100071，北京，军事医学科学院附属医院肿瘤微创治疗科

杨武威，Email：yww307@163.com

祝宝让，李静，盖绿华，等.聚焦超声消融联合TACE治疗10 cm以上大肝癌的临床效果分析[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4（2）：86-90.