右美托咪定对体外循环患者围术期脑功能保护作用的系统评价

李雪莉++黎洪林

[摘要] 目的 探讨体外循环患者围术期应用右美托咪定对于脑功能的保护作用。 方法 通过检索1995年1月～2015年1月万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国学术期刊数据库、美国国立医学图书馆、科克兰图书馆、西文生物医学期刊数据库、医学文摘数据库、学术期刊集成数据库等数据库内相关的随机对照试验（RCT），对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，使用Stata/SE version 12.0软件对纳入资料进行系统评价。 结果 最终纳入8篇RCT，共340例患者，其中实验组170例、对照组170例。对照组实施常规治疗，实验组在对照组的基础上给予右美托咪定。系统评价结果显示，实验组手术结束时的Da-jvO2显著低于对照组，其发表偏倚可控。实验组手术结束时的CERO2显著低于对照组，其发表偏倚可控。 结论 体外循环患者围术期应用右美托咪定可显著提升脑组织摄氧能力，促进氧供代谢，其疗效确切，值得临床推广应用。

[关键词] 右美托咪定；体外循环术；脑功能；系统评价

[中图分类号] R971+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）01（a）-0011-06

近年来，随着体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）术研究的不断深入，各项麻醉学、心脏外科学、血流动力学监测技术不断被应用于CPB术中[1-2]，促使心脏外科的治疗领域逐步延伸。同期左心房-左心室引流、综合序贯排气、术中亚低温、肺热稀释-脉搏轮廓波分析术（PiCCO）的逐渐完善[3-4]有效缓解了CPB对人体的损伤，使得术后死亡率明显下降，但CPB术中非生理性灌流、栓塞、炎性因子刺激均可使脑组织遭受不同程度的缺血缺氧损伤，引起术后各类中枢神经系统并发症。近年来的相关流行病学资料显示，CPB术后患者发生记忆力减退、认知功能障碍的比率高达30%～65%[5]，其中75岁以上患者术后脑梗死发生率高达9%[6]，因此，围术期有效的脑功能保护措施具有重要临床意义，其中麻醉药物的合理使用是脑保护的重要环节。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是高效、高选择性α2-肾上腺素能受体激动药，该药为剂量依赖性麻醉辅助用药，可协同发挥镇静、镇痛、抗焦虑作用[7]，能有效减少麻醉剂用量、增加围术期血流动力学稳定性、降低重要脏器灌注不足发生率[8]，因此可发挥神经保护作用以确保脑组织度过术中的短暂缺血期。该药已被用于颅脑手术患者，发挥抑制脑组织炎症反应、对抗缺血/再灌注作用，疗效得到初步肯定[9]，进而逐渐应用于CPB围术期以保护脑功能，但关于该药的具体实施效果仍存在争议，且缺乏进一步的循证医学实证支持。本研究全面搜集国内外相关的脑功能保护对照试验文献，并参照Cochrane体系进行荟萃分析，以期为本病的进一步治疗提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索策略 选取所需文献时，应兼顾全面性及系统性，从而充分提高覆盖率[10]。通过计算机检索万维网中各大数据库的文献，检索方式包括手工检索、文本追溯、请求原作者传递全文等方法。将研究人员分成两组，各组独立完成文献检索与筛选工作，并交叉核对拟选文献[11]，当检索结果出现分歧时，由第三方牵头两组研究员集体讨论以解决。

1.1.2 检索范围 检索当前国内外各大数据库1995年1月1日～2015年1月1日收录的相关文献，相关数据库包括万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国学术期刊数据库、美国国立医学图书馆、科克兰图书馆、西文生物医学期刊数据库、医学文摘数据库、学术期刊集成数据库。

1.1.3 检索关键词 ①英文为“Dexmedetomidine”“cardiopulmonary bypass”“Cerebral function”；②中文为“右美托咪定”“体外循环术”“脑功能”。所有关键词使用“and”与“和”连接，检索对象设定为“adult”和“成人”。检索流程详见表1（以PubMed为例）。

表1 本次系统评价的文献检索步骤（PubMed）

1.2 纳入标准

①采取论著形式发表、结局指标与CPB患者围术期脑功能指标相关的临床论文[12]；②纳入的中英文研究其诊疗流程分别符合相关文献要求[13-14]；③对照组予以常规治疗，实验组在对照组基础上予以右美托咪定；④发表日期确切；⑤研究群体及类别大致相符；⑥论文中研究对象的样本量确切，资料完整；⑦所有研究对象均签署知情同意书。

1.3 排除标准

①排除“短篇病例报道”“半随机对照试验”“非随机对照试验”“临床观察”等论文；②排除资料欠缺的论文；③排除样本量过低以至于明显影响结论推广性的论文；④排除涵盖以下患者为研究对象的论文：严重心功能不全（左心室射血分数≤40%）、左前分支合并右束支传导阻滞、Ⅱ度Ⅱ型及以上房室传导阻滞、重度通气功能障碍、难以控制的高血压、严重肝肾功能不全、新发脑外伤或脑梗死、严重凝血功能异常、对Dex及其主要成分过敏；⑤排除刻意藏匿原始数据，以至结局变量发生变异的论文；⑥排除对照组设置不合理的论文；⑦排除文献复制比较高的论文；⑧排除未进行随访或刻意模糊交代随访情况的论文。

1.4 质量评价

文献质量与纳入研究的偏倚风险密切相关[15]，本文依照科克兰手册[16]推荐的偏倚风险方法，通过以下条目评价所纳入文献的质量：随机分组的分配序列、分配隐藏、对患者及医师实行双盲、盲法评价结果、数据完整、选择性报告结果及其是否存在其他偏倚[17]。质量结果及评分标准：高质量、低度偏倚风险计为1分（YES）；低质量、高度偏倚风险计为0分（NO）；质量不详、偏倚风险不确定亦计为0分（Unclear）。汇总评价结果对文献进行分级，0～2分的文献评为C级、3～4分的文献评为B级、≥5分的文献评为A级[18]。

1.5 统计学处理

采用Stata/SE version 12.0软件（α=0.05为检验水平）对数据进行分析，计量资料的效应量结果以加权均数差（WMD）、标准均数差（SMD）、95%可信区间（95%CI）表示，计数资料的效应量结果以比值比（OR）、相对危险度（RR）、95%CI表示[19]。合并效应量（b）与其标准误（SEb）可作为纵轴，标准误倒数（1/SEb）可作为横轴，制作Galbraith图[20]。通过观察图中平行线之间各点分布情况，从而反映研究的异质性。根据Spearman相关性分析有无阈值效应引起的异质性，对敏感度、特异度采用χ2检验，对阳性、阴性似然比及诊断优势比采用Cochran-Q检验[21]。综合Q检验转换、I2及P值可消除研究数目对检验效能的影响，依照其结果评价各研究间的异质性。当P>0.10，I2<50%（异质性较低）时，采用Mantel-Haenszel法分析数据以进行系统评价；当P≤0.10，I2≥50%（异质性明显）时，则采用Dersimonian-Laird法以消除异质性后，根据纳入RCT的实际情况行亚组分析，系统评价并尽可能探寻异质性来源（无法亚组分析或判定异质性时则放弃）。绘制森林图显示研究结论，并绘制相应的漏斗图，通过观察漏斗图是否符合倒置对称分布[22]，证实发表结论是否存在发表偏倚。如漏斗图无法明显判别偏倚性时，则根据RCT数量的多少分别采用Begg法、Egger法[23]，以直线相关、线性回归检验进一步评价漏斗图的发表偏倚性。

2 结果

2.1 纳入研究的检索流程

根据上述检索策略，初步筛选79篇相关临床研究（英文28篇、中文51篇）。依据进一步筛选标准，剔除各类不符合要求的文献共71篇，本系统评价最终纳入8篇文献（中文4篇、英文4篇）[24-31]，所纳入研究的一般情况（基本特征、结局指标、监测时间点）详见表2。

2.2 纳入研究的质量评价

本研究纳入的8篇RCT[24-31]均明确交代如何进行随机分组，但有3篇文献[24，26，30]未隐蔽分组、3篇文献[26，28，31]未对患者施行盲法、3篇文献[24-25，27]未对结果实施盲法、1篇文献[31]数据不完整、1篇文献[25]存在选择性报道，此外另有1篇文献[28]的施治药物由制药公司提供，因而存在少许其他偏倚，具体偏倚风险明细情况见图1。对汇总纳入RCT的偏倚风险进行质量分级，其中2篇文献[24，27]为A级，6篇文献为B级，提示本次系统评价的整体可信度尚可，总体偏倚风险评价情况见图2。

2.3 纳入研究的基本内容

本系统评价通过以上8篇RCT共纳入340例患者，其中实验组及对照组各170例。两组的性别、年龄、体重指数、左心室射血分数（left ventricular enjection fraction，LVEF）、主动脉阻断时间、体外循环时间等基线资料比较，差异无统计学意义。分别于围术期不同时间点采集桡动脉及颈静脉血样标本，比较Da-jvO2、CERO2指标的差异性。

2.3.1 两组Da-jvO2的差异性 所有RCT[24-31]均报道了两组的Da-jvO2情况，通过Cochran-Q检验得知P=0.847、I2=0%，即纳入研究可采取固定效应模型进行分析。进一步结合纳入研究观测时间点的不同，将纳入研究分为CPB术前（术前5 min）亚组、CPB术毕亚组以进行系统评价。森林图示：①术前亚组P=0.695，I2=0%，SMD=-0.06，95%CI=（-0.28，0.15）；②术毕亚组P=0.847，I2=0%，SMD=-0.45，95%CI=（-0.67，-0.23）。术毕亚组的Da-jvO2较其对照组显著降低，术前亚组与其对照组比较，差异无统计学意义（图3）。绘制两亚组的漏斗图以评判该研究结论的偏倚性，可见相应漏斗图中各点基本符合倒置状对称分布，提示本结果的偏倚程度尚可（图4、图5）。由于纳入RCT的数量较少，故采用Egger法以进一步评价漏斗图，具体如下：①术前亚组Pbias=0.850，95%CIbias=（-5.720056，6.722851）；②术毕亚组Pbias=0.517，95%CIbias=（-4.374091，7.802623），上述结果证实两亚组漏斗图的发表偏倚程度可控，提示CPB患者围术期应用Dex可显著降低术毕时的Da-jvO2，其结果具有推广性。

2.3.2 两组CERO2的差异性 所有RCT[24-31]均报道了两组的CERO2情况。通过Cochran-Q检验得知，P=0.018、I2=47.5%，即纳入研究可采取固定效应模型进行分析。将纳入研究分为术前（术前5 min）亚组及术毕亚组以进行系统评价。森林图示：①术前亚组P=0.276，I2=19.4%，SMD=-0.05，95%CI=（-0.26，0.16）；②术毕亚组P=0.111，I2=40.2%，SMD=-0.50，95%CI=（-0.72，-0.28）。术毕亚组的CERO2较其对照组显著降低，术前亚组与对照组比较，差异无统计学意义（图6）。绘制两亚组的漏斗图以评判该研究结论的偏倚性，可见相应漏斗图中各点基本符合倒置状对称分布，提示本结果的偏倚程度一般（图7、图8）。通过Egger法评价漏斗图，具体如下：①术前亚组Pbias=0.764，95%CIbias=（-7.283055，9.432095）；②术毕亚组Pbias=0.840，95%CIbias=（-11.00284，13.07654）。上述结果证实两亚组漏斗图的发表偏倚程度可控，提示CPB患者围术期应用Dex可显著降低术毕时的CERO2，结果具有推广性。

3 讨论

自20世纪80年代Kirklin等首次提出CPB能够诱发全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以来，人们逐步发现CPB除了诱导SIRS之外[32]，腔静脉开放后所造成的氧自由基和细胞能量代谢障碍也能引起并加重再灌注损伤[33]。CPB引起中性粒细胞及血小板在脏器内聚集，并激活全身炎性反应，大量炎性介质如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白三烯（LTs）等释放入血，进一步激活中性粒细胞，造成血管内皮细胞功能损伤[4，27，33]，影响重要脏器灌注。此时脑组织的局部缺血缺氧及其引发的炎症介质、细胞级联反应均可显著影响中枢神经系统功能，成为诱发各类术后神经系统并发症、甚至患者死亡的重要因素[5，34]。美国药品与食品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）于1999年批准将Dex应用于短时间的镇静镇痛领域。由于其独特的药理学特性，近年来，许多欧美的研究将Dex应用于FDA规定之外的范围[35]。高于临床剂量的Dex可显著发挥抑制中性粒细胞浸润、聚集的效果，诱导其凋亡[27]，从而下调炎性因子活性，改善脑组织氧合。

脑组织的氧合状况取决于动脉血氧饱和度与脑组织氧耗的匹配程度，其中SjvO2反映了脑氧供与脑血流的关系；Da-jvO2反映了脑摄取氧的能力；CERO2则不受Hb干扰，能够进一步评估脑组织氧供代谢的变化。上述三项指标在围术期的变化与术后中枢神经功能的恢复息息相关。本研究通过严格搜集病例，汇总近年来的相关RCT，进一步得出Dex对围术期这三项指标的影响，具体如下：①CPB患者围术期应用Dex可显著降低术毕时的Da-jvO2；②CPB患者围术期应用Dex对于围术期间SjvO2不产生显著影响；③CPB患者围术期应用Dex可显著降低术毕时的CERO2。

本研究尚存在显著不足之处，具体如下：①受试者人种涵盖面不够广阔，可能会对结果的精确性产生一定影响；②纳入RCT的数量较少，高质量RCT仅有2篇，因此本结论尚有待进一步大规模多中心研究的论证；③大部分纳入的RCT未对CPB患者的远期预后进行报道；④血浆S-100β、NSE对于脑功能的损伤十分敏感[28]，但相关RCT研究的数量不足，无法进行荟萃分析；⑤各篇RCT对于围术期的监测时间点不统一，一致监测的时间点仅有2个，从而限制了亚组分析的数量。下阶段应注意相关RCT的研究进展，及时跟进报道。

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