利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的疗效分析

俞　洁，李　毅，何建设，黄远东

(1.武汉市普仁医院感染科，湖北 武汉　430081；2.襄阳市中心医院呼吸内科，湖北 襄阳　441021)



利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的疗效分析

俞洁1，李毅1，何建设1，黄远东2

(1.武汉市普仁医院感染科，湖北 武汉430081；2.襄阳市中心医院呼吸内科，湖北 襄阳441021)

摘要：目的探讨利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗革兰阳性球菌呼吸机相关性肺炎的临床疗效和安全性。方法选择呼吸相关性革兰阳性球菌肺炎患者184例，先给予利奈唑胺静脉注射治疗7 d，然后给予替考拉宁静脉注射7 d，并于治疗前后观察患者的血小板计数、肝肾功能等指标，记录不良反应，并分析治疗的临床疗效和细菌清除率。结果利奈唑胺和替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的总有效率为89.7%；总的细菌清除率为94.6%；治疗期间未出现严重不良反应，且所有不良反应在停药后经对症治疗后恢复正常。结论在严密监测下应用利奈唑胺和替考拉宁贯序治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎有效性、细菌清除率和安全性较高，不良反应较轻，值得在临床推广应用。

关键词：呼吸机相关肺炎；革兰阳性球菌；利奈唑胺；替考拉宁

随着临床危重病治疗的发展，越来越多的危重患者需要进行机械通气治疗。较长时间机械通气的患者极易感染呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia，VAP)。据报道[1]，机械通气超过48 h的患者中有16.04%发生呼吸机相关性肺炎。而在老年患者当中，发生呼吸机相关性肺炎的比例增至33.8%[2]。我院在2013年3月至2015年5月间对呼吸机相关性肺炎患者当中感染革兰阳性球菌的患者进行利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗，现报道如下。

1一般资料

1.1临床资料选取2013年3月至2015年5月在我院经口气管插管机械通气治疗后确诊为呼吸机相关性肺炎(VAP)的患者184例，其中男132例，女52例，年龄为65～82岁，平均(73.2±3.7)岁。

1.2入选标准选取在呼吸内科监护室内行机械通气时间在48～72 h的患者；临床症状为发热、咳嗽、咳白黏痰或黄脓痰、喘息等；血常规检查提示：白细胞计数 >10×109·L-1；影像学检查：CT显示肺部斑片状阴影；体温37.5℃以上。按照2006年中华医学会呼吸病学分会制定的重症肺炎诊断标准诊断为肺炎；经痰培养确诊为革兰阳性球菌感染的患者。所有患者肺炎发病病程均小于5 d，部分患者有不同程度的高血压、糖尿病等基础疾病，但不影响用药治疗。排除血液病、肝肾功能异常和严重的心功能异常患者。

1.3方法

1.3.1患者确诊为VAP后纤维支气管镜经气管导管采集支气管内痰液置入无菌容器内，痰液进行涂片镜检，每低倍视野内鳞状上皮细胞 >10个，且白细胞 >25个的分泌物为合格标本。对痰标本进行病原菌培养和药敏试验。药敏结果按美国临床和实验室标准化协会(CLSI) 2012 版[3]标准进行判断。

1.3.2诊断明确后立即给予抗菌治疗，静脉注射利奈唑胺每次0.6 g，每日2次， 连续治疗7 d。7 d后改用静脉注射替考拉宁每次0.2 g，每日1次，连续治疗7 d。治疗期间根据临床表现给予对症支持治疗。治疗结束后再次取痰液进行涂片和病原菌培养及药敏试验。对于治疗无效的患者根据药敏结果选用其它抗菌素进行治疗。

1.3.3观察指标(1)记录患者在序贯治疗前的临床症状和体征，观察并记录治疗期间临床症状和体征的变化，观察和记录不良反应的发生率和程度。

(2)治疗前和治疗完成后分别于纤维支气管镜下取支气管内痰液进行培养和药敏试验，并将两次检查结果进行对比。

(3)治疗前和治疗完成后检查并记录血常规、尿常规、肝肾功能、水电解质等，并将结果进行对比。

(4)治疗前和治疗完成后常规检查胸部CT，并将两次检查结果进行比对。

1.3.4临床疗效评价将临床疗效分为治愈、显效、进步和无效4个级别：临床症状、体征、实验室检查及病原学检查等指标均恢复正常为治愈；前述4项中有1项未恢复正常者为显效；各项指标均有好转但未恢复正常为进步；经治疗后观察指标无好转或病情加重为无效。将治愈和显效的病例数记为有效病例，以计算总有效率。细菌学疗效分为清除、部分清除、未清除和无法评价4个级别。

2结果

2.1临床疗效经治疗后，患者的治愈率为69.6%，治疗总有效率为89.7%，见表1。

表1　经两种药物贯序治疗后的临床疗效

2.2细菌清除率 经贯序治疗后，金黄色葡萄球菌清除率为90.4%，总的细菌清除率为94.6%，见表2。

表2　经两种药物贯序治疗后的细菌清除率

2.3金黄色葡萄球菌耐药性分析治疗前对104株金黄色葡萄球菌进行药敏分析。结果显示，104株金黄色葡萄球菌对临床常用的多种抗生素均有不同程度的耐药性，其耐药率在39.4%～94.2%，暂时未见对万古霉素耐药的菌株。具体结果见表3。

表3　104株金黄色葡萄球菌对抗生素的耐药率分析(%)

2.4不良反应发生率治疗期间患者发生血小板降低、肝功能损害、肾功能损害、血细胞减少、听神经损害等不良反应。各种不良反应发生率见表4。所有患者在停药并给予对症治疗后，7 d内不良反应均有所好转，14 d后复查时恢复正常。

表4　治疗期间各种不良反应的发生率

3讨论

呼吸机相关性肺炎多发生于机械通气治疗48～72 h以后的患者，且以免疫功能较差、年龄较大、基础疾病较多的患者发病率更高。这类患者如不及时慎重处理，其病死率非常高。据国外文献报道显示，呼吸机相关性肺炎的发病率大约在15%～65%，病死率可达23%～47%[4]。 近年来， 随着广谱抗菌药物的广泛应用及危重病例抢救成功率的上升， 多重耐药菌感染比例也不断上升， 给临床抗感染治疗带来了极大困难[5]。

多项研究[6]及相关分析显示，在呼吸相关性肺炎中革兰阳性球菌耐药严重，特别是金黄色葡萄球菌感染，病情重，病死率高，耐药严重，用药后不良反应多。本研究显示，金黄色葡萄球菌感染占呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的90.6%，且其耐药率为39.4%～94.2%，仅对万古霉素未发现耐药菌株。因此针对这类感染，抗菌药物的选择就显得尤为重要[7]。

利奈唑胺是第一个被批准用于临床的唑烷酮类抗菌素。利奈唑胺可以抑制细菌的蛋白质合成，并抑制其核糖体和mRNA的连接，不容易与其他抗菌素发生交叉耐药。杨晓东[8]的研究表明，利奈唑胺治疗革兰阳性球菌的有效性和安全性与万古霉素相似，而用于治疗重症感染时的存活率优于万古霉素，不良反应少于万古霉素。但利奈唑胺用药7 d以上容易发生血小板计数降低，增加患者出血风险。本研究中，利奈唑胺用药疗程为7 d，患者用药后血小板计数降低发生率高达62.5%，但停药后血小板稳定，未继续下降，予相应治疗后全部恢复正常。

替考拉宁是新型糖肽类药物，结构和作用与万古霉素类似，对革兰阳性球菌具有较强的抗菌作用。替考拉宁亲脂性较高，易于渗透入组织细胞，具有强大的组织穿透能力，因而对万古霉素耐药菌株也有良好的抗菌作用。朱婉凌等[9]的研究表明，替考拉宁的临床效果与万古霉素相似，且对于万古霉素耐药菌具有一定治疗效果。而替考拉宁的不良反应发生率较万古霉素低。但替考拉宁的肾损害较为常见且致命。本研究中有7.6%的患者发生轻度肾功能损害。但所有发生肾功能损害的患者在停药后肾功能均恢复正常。

本研究采用利奈唑胺与替考拉宁两种药物的贯序应用，减少了每种药物的总体用药量，既保证了疗效，又减少了药物不良反应的发生率和程度。本研究的总有效率达到89.7%，细菌清除率达到94.6%，对金黄色葡萄球菌的清除率达到90.6%。在用药期间，无一例发生严重的不可逆的血小板减少,也均未发生严重的肝肾功能损害及其它严重不良反应。因此，根据本研究的结果利奈唑胺与替考拉宁贯序治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的有效性和安全性均可得到证明。

本研究所选取的患者均为出现肺炎症状后5 d内的早期肺炎患者，其病程较短，并发症较少。这可能是本研究治愈率较高的一个因素。基于医学伦理学原因，本研究未对病程较长、病情较重的患者进行试验，因此缺乏相关数据。

参考文献：

[1]兰海平,黄旭晴,吕群.呼吸机相关性肺炎病原菌分析与耐药性研究[J].中华医院感染学杂志,2015,25(5):984-986.

[2]刘艳红,柯尊琼,王林海,等.老年患者呼吸机相关性肺炎病原菌分布及耐药性研究[J]. 药物流行病学杂志,2015,24(3):165-167.

[3]Clinical and laboratory standards institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing[S].Twenty-first informational supplement,2012,M100-S22.

[4]Faisy C,Candela L,Lerena M,et al.Early ICU energy deficit is a risk factor for Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia[J].Chest, 2011, 140(5) : 1254-1260．

[5]郭萍,ICU泛耐药鲍曼不动杆菌致呼吸机相关性肺炎的危险因素分析[J].安徽医药，2015,19(1)：144-145.

[6]曾惠清,彭丽红,蔡雪莹,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼吸机相关性肺炎的病原菌分布与临床分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2015,14(2):135-138.

[7] 王东升,牟吉,王斌梁，等.利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗革兰阳性球菌重症肺炎疗效分析[J].中华医院感染学杂志,2015,25(5):1050-1052.

[8] 杨晓东.利奈唑胺治疗革兰阳性球菌重症感染的临床分析[J].当代医学,2014,20(24)：137-138.

[9] 朱婉凌,刘艳红,于洪涛,等.替考拉宁治疗慢性阻塞性肺疾病患者革兰阳性菌感染的临床研究[J].中华医院感染学杂志,2014,24(23):5820-5822.

收稿日期：(2015-07-24，修回日期：2015-11-06)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.060

通信作者：黄远东，男，副主任医师，研究方向：呼吸道感染疾病，E-mail:ghk2716@163.com