中医药治疗糖尿病肾病的研究进展

俞　翔,陈　敏

(1. 北京中医药大学附属护国寺中医院,北京 100035;2. 中国科学院心理研究所，北京 100101)



中医药治疗糖尿病肾病的研究进展

俞翔1,陈敏2

(1. 北京中医药大学附属护国寺中医院,北京 100035;2. 中国科学院心理研究所，北京 100101)

糖尿病肾病；中医药疗法

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病微血管并发症之一，又称糖尿病性肾小球硬化症，其确切的发病机制尚未明确。据目前研究，考虑与内皮功能紊乱，炎性反应的增加，纤溶活性减弱等因素有关。其病理表现为早期肾小球肥大，基底膜增厚及系膜内玻璃样物质增生聚积，肾小球硬化(结节性及弥漫性硬化)，肾小球渗出性损害及肾间质纤维化等。其临床表现多以微量白蛋白尿为早期主要症状，可逐渐出现水肿、高血压及渐进性肾功能损伤，最终出现肾衰竭。据美国、日本及许多西欧国家统计资料显示，糖尿病肾病已经成为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)首位病因[1]。美国约40%的ESRD患者是因为DN所致。在1型糖尿病患者中，DN是首位死亡原因，而2型糖尿病患者中，DN在死因中位列于心、脑血管动脉粥样硬化疾病之后。根据流行病学统计研究，预计到2030年，世界范围内的糖尿病患者将达到3.66亿，而糖尿病肾病患者将超过1亿[2]。而在国内，随着饮食结构改变及运动量的减少，糖尿病及其并发症的发病率亦迅速上升，预计在未来20年内，我国糖尿病的增长率将接近欧美等发达国家的2倍。2010年，根据中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会的调查，估计我国18岁以上人群的糖尿病患病率为9.7%，证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家[3]。现代医学在治疗DN时，主要采用降糖、降压、改善循环及对症治疗，并没有满意的疗效及方法。而中医在治疗DN方面，具有因人而异、辨病辨证、分证论治等特点，疗效较现代医学有明显提高，且取得了很大进展，现概述如下。

1　病因病机

我国古代医籍中无DN之称。《素问·奇病论》云：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《灵枢·五变篇》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”唐王焘所引《古今录验方》中记载：“消渴，病有三……渴而饮水不能多，小便数，阴痿弱，但腿肿，脚先瘦小，此肾消病也”。陈无择《三因极一病证方论》言：“消肾属肾，盛壮之时，不自谨惜，快情纵欲，极意房中，年长肾衰……唇口干焦，精溢自泄，不饮而利。罗天益《卫生宝鉴》指出：“夫消渴者……疾久之，或变为水肿，或发背疮，或足膝发恶疮漏疮，至死不救。张介宾《景岳全书》云：“下消者，下焦病也，小便黄赤，为淋为浊，如膏如脂……其病在肾。”戴元礼《证治要诀》曰：“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮溺，面如猪脂，此精不禁，真元竭也。”陈士铎《石室秘录·卷六·四伤门》云:“消渴之证，虽分上、中、下，而以肾虚致渴，则无不同也”。

本病的基本病机是“本虚标实”，其主要病位在肾，涉及肺、脾等多脏。主要病机是阴虚燥热，阴虚则燥热愈盛，燥热则阴虚更重；病久则伤阴耗气。肺脾肾气虚是发病基础，瘀血、水湿、痰浊则为其主要邪实。朱成英等[4]认为脾气虚是DN首要因素；肾虚则是导致DN发生发展的关键，为本病之本；燥热、湿热、瘀热共为病因之标；湿毒、痰瘀与水共为病理产物。曹恩泽认为本病病位主要在脾肾(特别是肾)，涉及肝心肺胃等诸多脏腑；气阴两虚是病机，瘀血阻络为邪实，脾肾亏虚为根本[5]。吕仁和主张分期、分型、分候论治,提出糖尿病肾病“微型瘕”理论，认为糖尿病肾病是因为消渴病治不得法，迁延日久，耗伤气阴，痰、郁、热、瘀等邪相互搏结，积于肾络，形成微型瘕，进而渐成积聚[6]。向少伟等[7]认为：DN的发生发展以肾虚为本，气虚为基本证型,阳虚为发展趋势，而瘀血则贯穿始终。南征认为DN发病中瘀、痰、湿等邪实相互作用，相互影响。邪盛谓之毒，毒随邪生，变由毒起，毒寓于邪；毒、虚并存，正邪交争是DN的基本病理；毒损肾络，肾元亏虚，肾之体用俱病是DN迁延难愈的根本原因[8]。金政男[9]指出DN病性为本虚标实证，DN是慢性进行性损害，痰瘀贯穿DN的整个病程，早期热邪伤阴耗气，经脉失养，且久遭薰灼，使经脉不和，络脉瘀阻，阴虚内热，炼液成痰，痰湿内停；中期气血逆流，血脉不活，痰瘀互结，阴损及阳，阳虚水泛，后天中焦受损，脾虚湿困，运化失常，不能升清而精微下注，加之血瘀阻络，痰瘀互结更损肾络；晚期，气血阴阳俱虚，水湿内停，肾元虚损，气机逆乱，痰湿瘀血互结，浊毒内留，三焦闭塞，五脏受累，中焦失和，不能交通上下，终成关格。王晓蕴等[10]认为肾中真气亏虚是DN早期病变的基础，肾气虚是易感因素；气阴两虚夹瘀则是其基本病机，瘀血是主要病理产物。气虚血瘀贯穿整个病程。生生等[11]则认为，脾虚是导致糖尿病的重要原因之一。糖尿病日久，脾虚失健，津液输布失常，凝而成痰，久则蕴成痰毒、瘀毒、热毒，胶着黏滞，又可化生新毒。循环往复，终致糖尿病肾病的发生。吴以岭等[12]依据络病理论提出肾络的概念，认为气阴两虚引起的脾虚失运，水谷精微输布不利为消渴病根本的病理变化,也是糖尿病肾病发病基础；络脉瘀阻、津凝痰聚是主要病理环节；肾为元气之根,瘀血、痰浊凝聚蕴结阻滞肾络,产生肾脏组织继发性的病理改变,即络息成积的病机变化。仝小林等[13]总结糖尿病肾病基本病机为虚、浊、瘀。虚为基本条件，瘀是核心病机，浊是最终结局。以“消瘅”与“脾瘅”分别对应1型及2型糖尿病。提出因气虚阴伤所致的络损为消瘅肾病，而由于虚、热、郁导致的络损则为脾瘅肾病。治法以补虚、活血通络、温阳泻浊为主。

2　中医药治疗

2.1辨证论治吕仁和将DN分3期[14]:①虚损期,此期血脉不行,转而为热,形成“微型癥瘕积聚”，故治以清热活血通络，常用枸杞子、菊花、生地黄、牡丹皮、山茱萸以滋养肝肾，栀子清泻三焦之邪，莪术、鬼箭羽消癥化结，更可防止新的癥瘕形成,使已损之血络康复。②虚劳期，此期因蓄积之怒气,逆留之血气,形成的癥瘕积聚为微小癥结,损伤血脉,致多脏腑受损,应加强通经活血、行气活络、消癥散结，除用鬼箭羽破血通经,莪术破气化结消，配合川芎、丹参益气活血,山楂酸甘化阴、消积活血，全瓜蒌、玄明粉增水行舟、通腑泄浊保肾。③虚衰期，此期陈气不除,怒气不解,癥结不化,积聚丛生,受损脏器终归衰败,治以益气养血、活血通络、疏肝理气、清利三焦。以柴胡、香附舒肝理气，栀子、淡竹叶清利三焦，狗脊、续断、川牛膝通经活络。高彦彬也将糖尿病肾病分为3期进行辨治施治[15]：①气阴两虚、肾络瘀滞，多见于早期糖尿病肾病，治则为益气养阴、活血通络，可用生地黄、生黄芪、山茱萸、丹参、倒叩草、熟大黄等。②脾肾两虚、肾络瘀阻，多见于临床期糖尿病肾病，治则为温补脾肾、活血祛瘀，可用淫羊藿、仙茅、生黄芪、生白术、川芎、当归、金樱子、鬼箭羽等。③气血阴阳俱虚、肾络瘀结，多见糖尿病肾病晚期，治则为调和阴阳、益气通络，可用生黄芪、附片、山茱萸、枸杞子、丹参、车前子、牛膝等。赵进喜[16]把DN分为早、中、晚3期，早、中期分为三型八候，晚期分为三型十二候。早中期(本虚证三型):阴虚型(气虚、阴虚证同见)，可用参苓白术丸、六味地黄丸等。阳虚型(气虚、阳虚证同见)，可用参苓白术丸、金匮肾气丸等。阴阳俱虚型(气虚、阴虚、阳虚证同见)，可用金匮肾气丸、右归丸等。标实证分血瘀、气滞、痰湿、热结、郁热、湿热、水湿、饮停证八候。可分别选用活血通脉片、逍遥丸、二陈丸、三黄片、小柴胡颗粒、四妙丸、去肿片、五苓片等。晚期(本虚证三型):阴虚型(气虚、血虚、阴虚同见，兼湿浊内停)，可用百令胶囊、六味地黄丸等。阳虚型(气虚、血虚、阳虚同见，兼湿浊内停)，可用十全大补丸、济生肾气丸等。阴阳俱虚型(气血阴阳俱虚，湿浊内停)，可用人参养荣丸、金匮肾气丸等。标实证十二候除早中期八候外尚有湿浊、动风、动血、窍闭证，可分别选用二陈丸、天麻钩藤颗粒、云南白药、至宝丹等。陈延强等[17]认为DN分为5期，中医与之对应亦为5期，Ⅰ期为阴虚燥热，日久耗气可致气阴两虚，治宜养阴清热，可用玉女煎、消渴方、六味地黄丸等加减。Ⅱ期为气阴两虚，劳则气耗,运动后气虚不固,精微下泄,故尿中出现微量白蛋白，治宜益气养阴，可用参芪地黄汤合生脉饮加减，应注意健脾益气。Ⅲ期以脾肾亏虚为主，治宜健脾益气、补肾涩精，可用四君子汤或补中益气汤合水陆二仙丹加减，应注意补肾益精，收敛固涩。Ⅳ期以是脾肾亏虚、瘀阻、水停并重，治宜温补脾肾、活血通络、利水消肿，以补中益气丸合金锁固精丸加减。因久病入络，可加入水蛭、地龙等搜剔通络之品。Ⅴ期是以浊毒内停为主,脾肾虚衰仍是其本，治宜健脾固本，补肾行水、解毒祛浊为法，可选用黄土汤、金匮肾气丸、右归丸等合真武汤加减。因浊毒内停表现突出，当以泄浊解毒为要，缓则予温补脾肾。曹恩泽认为气阴两虚为糖尿病肾病的基本病机[18]，脾肾亏虚是病理基础，瘀血阻络贯穿疾病始终，以滋阴益气、祛瘀通络为法，以酒萸肉、生地黄、墨旱莲等养阴润燥，以太子参、白茯苓、生黄芪等健脾益气，以醋莪术、干地龙、烫水蛭、紫丹参等祛瘀通络，主张补益脾肾，注重扶正固本，常以黄芪、太子参、茯苓、白术等健脾，仙灵脾、酒萸肉、枸杞子等补肾。强调病证相合，辨证勿忘辨病及“治未病”理念，并注意祛除外邪，防止病情反复。王志刚从“三焦辨证”论治糖尿病肾病[19]，他认为DN是微血管病变，为湿热、痰浊、瘀血互结损伤肾络所致，其基本病机特点是本虚标实。他认为邪犯上焦，热邪壅盛，伤津耗气的患者，治疗除清宣热邪外，还可配合滋阴益气、行气化浊等法，擅用仲景栀子豉汤、银翘散、玉屏风散及麻杏石甘汤加味。对于邪犯中焦，过食肥甘，酿湿生痰；或脾虚失运，湿聚成饮；或痰饮阻滞，气机不畅，推动无力，瘀血内生，痰瘀互结的患者，擅用黄连，重用大黄，以达消积导滞、清热凉血及活血化瘀之效，常以黄连温胆汤随证加减。邪犯下焦者，累及肝、脾、肾，痰饮瘀血浊毒，阻滞肾络，元气衰微，可重用生大黄、酒大黄，并随症加用活血通络药物。

2.2中药复方治疗王凤丽等[20]使用益气养阴消癥通络方治疗早期DN(组成:黄芪、积雪草、丹参、茯苓、生地黄、地龙、水蛭等)，治疗1年后总有效率83.8%，高于对照组的60.5%；治疗组终点事件发生率5.4%，低于对照组的10.5%。黄色润[21]予温肾健脾活血汤治疗DN，药用：党参、白术、茯苓、山药、熟附子、丹参、益母草、菟丝子等，治疗8周，总有效率为82．5%，明显高于对照组的60.0%。郭彦军[22]用益肾化瘀方(山药、黄芪、丹参、葛根、鸡血藤、黄精、熟地、山萸肉、川芎、泽泻、丹皮等)治疗脾肾两虚兼瘀型DN，该方滋阴温阳，补肾摄精，化瘀排浊，总有效率85.7%。

2.3单味药治疗陈卫东等[23]研究表明，糖尿病肾病动脉粥样硬化形成的过程中UⅡ及其受体GPR14的高表达可能起重要作用；黄芪能够缓解肾脏病理损伤，正是通过抑制UⅡ和GPR14异常表达。周钰娟等[24]观察了金樱子对糖尿病大鼠肾脏的保护，考虑金樱子的保护机制与抑制糖尿病大鼠Ⅳ型胶原蛋白、TGF-β1的过度表达有关。许成群等[25]认为大黄能抑制肾单位高代谢，防止细胞外基质的堆积并促进其降解，延缓肾小球硬化，改善肾衰竭患者的高凝、高黏状态，改善肾血流量，保护残余肾功能，减少蛋白尿，延缓DN的发展，不论虚证、实证，皆可辨证选用。李雪芹等[26]应用雷公藤多甙治疗糖尿病肾病37例6个月，显示其可显著减少蛋白尿，逐渐升高白蛋白，从而延缓肾衰竭。认为雷公藤多甙对细胞及体液免疫均有抑制作用，以减少蛋白尿，抑制免疫复合物在肾脏内沉积，恢复肾小球滤过膜的电荷屏障功能，改善肾小球滤过膜的通透性。温宪春等[27]认为玉米须水提物能够降低糖尿病大鼠血糖、肾指数、血清尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白的水平，抑制肾组织中TGF-β1的表达，减少下游FN 的合成，从而抑制ECM 的过度聚积，减轻肾脏的病理损害，可延缓DN 进一步恶变。张丽坤等[28]通过观察青蒿素对实验性糖尿病大鼠肾脏血小板源性生长因子-B(PDGF-B)表达上调的影响,发现青蒿素能减轻糖尿病大鼠肾脏病变，主要通过下调糖尿病大鼠肾组织PDGF-B表达来实现。

2.4中成药及注射液治疗张庆平等[29]发现丹参川芎嗪注射液可减少尿蛋白，改善肾功能，还能降低CRP，TNF-α这些细胞炎性因子水平，具有肾脏保护作用。魏玉菊等[30]总结丹红注射液治疗DN的疗效，显示治疗组能显著降低24 h尿蛋白、血清总胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白等，降低非酶糖化，改善血黏滞度，保护肾脏功能，延缓DN的发展。管录宇[31]治疗65例DN患者3周，其中治疗组加用葛根素注射液。结果显示，治疗组的血细胞比容、血浆黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞聚集指数UAER等指标较治疗前显著下降，尿蛋白排泄率、血肌酐、尿素氮亦明显下降(P<0.05或P<0.01)。提示葛根素注射液能改善DN的血液流变性，减少蛋白尿的排出，减轻肾损伤，改善肾功能。张建军等[32]选取82例DN患者，观察组在常规方案之外加黄芪注射液，在分别治疗14 d，28 d后比较2组肾脏功能及血清纤维化指标，结果显示观察组各指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。考虑其机制为黄芪注射液能调节血液黏滞度及血小板功能，有效抑制肾脏的纤维化，减少蛋白尿，从而改善肾脏功能。兰珍[33]选取94例DN患者，将其随机分为治疗组和对照组，均给予低蛋白饮食，调脂降压降糖，治疗组加用丹参川芎嗪。结果显示丹参川芎嗪组UAER、UACR、β2-MG和血清IL-6、IL-18、TNF-α水平降较明显，提示丹参川芎嗪能降低炎性因子水平，有肾脏保护作用。

2.5其他疗法黄柳莺等[34]以中药补肾通络汤(黄芪、桂枝、丹参、水蛭、大黄、当归、川芎)肾区离子导入治疗DN，发现相对于对照组，治疗组患者的尿白蛋白、血细胞比容、血小板聚集率、纤维原定量均较治疗前明显改善(P<0.01)。阙桃[35]将患者分为对照组及实验组，均给予常规治疗，实验组同时口服滋阴通络汤剂(葛根、桃仁、熟地、赤芍、大黄、当归、知母、水蛭)，联合中药穴位贴敷(组方：赤芍、葛根、黄芪、肉桂、丹参)，取穴：足三里、意舍、环跳、肾俞、上巨虚、气海、太冲、太溪。结果实验组治疗后肾功能指标明显优于对照组(P<0.05)。谭京海等[36]使用中药保留灌肠，以大黄、牡蛎、黄芪、云苓为基础药物并辨证用药，兼有虚热浊毒的加黄柏、双花、土茯苓，兼有痰湿血瘀的加萆薢、苍术、益母草，兼有脾肾阳虚的加附子、干姜、肉桂。治疗2及6个月后，患者BUN、Cr等明显下降，反弹及复发情况也明显优于对照组。张士芬等[37]使用益肾消渴汤(组方：黄芪、杜仲、党参、肉桂、防风、金樱子、麦冬、水蛭、枳壳、甘草、大黄等)加耳穴敷贴(取穴：内分泌、三焦、失眠点、肾、耳迷根、肾上腺、肝、胆、胰等)治疗DN患者，总有效率达90.63%。张智龙等[38]提出以补益脾肾治根本，创立调理脾胃针法，观察组采调理脾胃针法，取中脘、曲池、合谷、血海等穴，对照组取肾俞、太溪、三阴交、阳陵泉等穴。经过6周治疗，发现调理脾胃针法不仅对临床症状有明显改善，而且可以改善糖代谢异常造成的进行性肾损伤，有效调节患者的糖脂代谢和肾小球滤过率，降低尿白蛋白水平，防止和延缓了肾损伤。耿立芳[39]等认为，根据早期糖尿病肾病的中医病机特点，针灸取穴及操作手法当以健脾补肾为治则，同时随证活血化瘀，取得良效。史耀勋等[40]认为，足浴疗法是根据经络传导学说、“内病外治”理论及西医学的皮肤黏膜吸收与物理刺激原理，将具有健脾补肾、活血通络作用的中药配制成药液，通过药物刺激和渗透足底穴位，达到益气活血、祛瘀通络、调理阴阳以治疗DN的目的，故能取得良好疗效。费爱华[41]认为艾灸的作用机制是由燃艾时所产生的物理、化学因子，作用于腧穴感受装置与外周神经传入途径，刺激信号传入中枢，经过整合作用传出信号，调控机体神经-内分泌-免疫网络系统、循环系统等，从而调整机体的内环境，达到防病治病的目的，可以很好地改善症状，降低UAER及NO水平。

3　述评和展望

DN是临床常见病、多发病和疑难病，而借助中医药手段，在该病的预防和治疗上已经取得了显著的进步。中医药既可减少患者尿蛋白，改善微循环，还可以降低糖毒性，改善肾脏功能，延缓DN的发生、发展，更好地保护肾脏，这与现代医学相比具有明显的优势。但是，当前国内在对DN的中医药研究中，还有很多缺陷与不足。例如在临床实验中，就缺乏大型的随机双盲研究，对中医药治疗DN的作用机制，还没有全面的阐述，而且缺乏完善机制，对DN的中医辨证、分期、分型、疗效等亦没有统一标准，使得各项研究的可信度、参考性有待商榷。今后应该更积极地借鉴国内外各种新方法、新技术，更加全面深入地了解中医药治疗DN的深层机制，从而开发出一系列疗效确切、简便安全的中药制剂及中医治法，探索出一条更加规范、合理的中医药治疗途径。

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