双黄升白颗粒预防肺腺癌化疗后白细胞减少症临床观察

王立芳，项怡，徐振晔，王中奇，张铭，邓海滨，吴继，赵晓珍，苏婉

1.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032 2.上海市虹口区提篮桥街道社区卫生服务中心，上海 200080 3.上海交通大学附属胸科医院中西医结合科，上海 200030

双黄升白颗粒预防肺腺癌化疗后白细胞减少症临床观察

王立芳1，项怡2，徐振晔1，王中奇1，张铭3，邓海滨1，吴继1，赵晓珍1，苏婉1

1.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032 2.上海市虹口区提篮桥街道社区卫生服务中心，上海 200080 3.上海交通大学附属胸科医院中西医结合科，上海 200030

目的：观察双黄升白颗粒预防肺腺癌化疗后白细胞减少症的临床疗效。方法：将118例肺腺癌化疗患者随机分为治疗组60例与对照组58例，2组均作常规化疗治疗，自化疗第1天开始，治疗组口服双黄升白颗粒；对照组口服利可君片，连续服用14天。观察白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、临床症状、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞）等的变化情况，并对其安全性进行评价。结果：2组均有不同程度的WBC、NEUT绝对值下降，治疗组WBC、NEUT绝对值下降例数均少于对照组（P＜0.05）。按照0级、Ⅰ～Ⅳ级进行区组，治疗组发生WBC、NEUT毒性反应例数少于对照组（P＜0.05）；按照0级、Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ级进行区组，治疗组Ⅲ～Ⅳ级的WBC、NEUT毒性反应少于对照组（P＜0.05）。2组rh-G-CSF平均使用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。总有效率治疗组为85.00%，对照组为55.17%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组CD3+、CD4+、NK细胞水平较治疗前提高（P＜0.05）；对照组NK细胞水平较治疗前下降（P＜0.05）；治疗组CD3+、NK水平改善较对照组更显著（P＜0.05）。结论：双黄升白颗粒具有良好的预防肺腺癌化疗后白细胞减少的作用，且能改善临床症状，提高免疫功能，安全性良好。

肺腺癌；化疗；双黄升白颗粒；白细胞减少症；预防

肺癌发病率逐年升高，腺癌比例亦逐年升高，化疗是其主要治疗手段之一，白细胞减少症是其主要毒副反应，主要表现为白细胞(WBC)总数及中性粒细胞(NEUT)绝对值的降低，常因此影响化疗的进行及患者生活质量。双黄升白颗粒来源于上海市名中医徐振晔教授治疗肿瘤化疗骨髓抑制的经验方药，该方药主要用于精气两亏证候患者，以补肾生髓为组方原则，对化疗造成的白细胞减少症具有良好的治疗作用[1～2]，本研究对其预防肺腺癌化疗后白细胞减少症的作用进行观察，并对其安全性进行评价，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 肺癌诊断与分期参照国际肺癌研究协会2009年第七版分期标准(IASLC 2009)。WBC及NEUT毒性分级按照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～Ⅳ级。0级：WBC≥4.0×109/L，NEUT≥2.0× 109/L；Ⅰ级：WBC(3.0～3.9)×109/L，NEUT≥1.5×109/L；Ⅱ级：WBC(2.0～2.9)×109/L，NEUT≥1.0×109/L；Ⅲ级：WBC(1.0～1.9)×109/L，NEUT≥0.5×109/L；Ⅳ级：WBC (0～1.0)×109/L，NEUT(0～0.5)×109/L。

1.2 中医诊断标准 中医诊断参照《肺癌中西医综合治疗》[3]原发性支气管肺癌的辨证分型，选择精气两亏患者。主证：①气短，神疲乏力；②腰酸腿软；③头晕耳鸣；④畏寒怕冷；⑤舌淡红少苔。次证：①自汗盗汗；②口干欲饮或少饮；③夜尿频多；④脉虚无力或脉弱少数。凡主证符合3项，次证符合1项；或主证符合2项，次证符合2项者，即可确诊。

1.3 纳入标准 ①经影像学、病理学、细胞学检查确诊为肺腺癌者；②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期者；③中医辨证为精气亏虚者；④年龄18～75岁；⑤性别不限；⑥符合化疗要求者；⑦签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①伴有感染者；②过敏体质或对多种药物过敏者。

1.5 剔除标准 ①治疗期间未按规定用药者；②试验过程中自行退出者；③联合用药影响有效性和安全性评价者；④发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜接受继续试验者。

1.6 一般资料 收集2011年1月—2015年12月上海中医药大学附属龙华医院的肺癌住院患者。120例患者按照随机数字表随机分配进入治疗组和对照组，治疗组61例、对照组59例。治疗组和对照组各1例未按时服药剔除，可统计患者对照组60例、治疗组58例。治疗组中男38例，女22例；平均年龄(66.17±5.23)岁；Ⅲ期49例，Ⅳ期11例；入组前平均化疗(1.81±0.96)个疗程。对照组男36例，女22例；平均年龄(66.82±4.96)岁；Ⅲ期47例，Ⅳ期11例；入组前平均化疗(1.41±1.11)个疗程。2组患者性别、年龄、疾病分期、入组前化疗次数无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 治疗组 化疗第1天开始口服双黄升白颗粒(由黄芪、黄精、骨碎补、女贞子、淫羊藿、天花粉等组成，上海中医药大学附属龙华医院药房提供，15 g/包，沪药制字：Z05170773)，每次2包，每天2次，连续用药14天。

2.2 对照组 化疗第1天开始口服利可君片(江苏吉贝尔药业有限公司生产，20 mg/粒)，每次2粒，每天3次，连续用药14天。

2组化疗统一采用NP方案：长春瑞滨25～30 mg/m2，第1，8天静脉滴注；顺铂70～80 mg/m2，第1～3天，静脉滴注。Ⅲ度、Ⅳ度毒副反应以重组人粒细胞集落刺激因子(rh-G-CSF)注射，每次5 μg/kg，皮下注射，白细胞回升至4×109/L以上时停药。

3 观察指标与统计学方法

3.1 血常规检测 化疗第0、4、7、10、14天各测定血常规1次，Ⅲ度毒副反应隔天检测，Ⅳ度毒副反应每天检测。记录WBC及NEUT绝对值下降人数，记录患者WBC及NEUT的毒性分级。

3.2 rh-G-CSF使用量 记录使用rh-G-CSF人数及每例使用者rh-G-CSF使用总剂量。

3.3 症状体征 化疗第0、14天记录精气两亏相关症状，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》症状评价标准进行计分。明显改善：治疗后症状积分值下降≥2/3；部分改善：治疗后症状积分值下降≥1/3，但＜2/3；无改善：治疗后症状积分值下降＜1/3；恶化：治疗后症状积分值上升。

3.4 免疫功能检测 化疗前1周内、观察结束后1周内各测定一次T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞)水平。

3.5 安全性指标 化疗第0、14天观察血压、呼吸、静息心率、脉搏、尿常规、粪常规、心电图、肝功能、肾功能，随时记录不良反应。

3.6 统计学方法 统计分析将采用SPSS20.0统计分析软件进行。计量资料采用(±s)、计数资料采用频数(构成比)进行统计描述；计量资料采用t检验或非参数检验比较，计数资料采用χ2检验比较。

4 结果

4.1 2组白细胞绝对值下降例数比较 见表1。2组均有不同程度的WBC、NEUT绝对值下降，治疗组WBC、NEUT绝对值下降例数均少于对照组(P＜0.05)。

4.2 2组白细胞毒性分级比较 见表2。按照0级、Ⅰ～Ⅳ级进行区组，治疗组发生毒性反应例数低于对照组(P＜0.05)。按照0级、Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ～Ⅳ级进行区组，2组WBC、NEUT毒性分级，治疗组Ⅲ～Ⅳ级毒性反应低于对照组(P＜0.05)。

表1 2组WBC与NEUT下降例数比较 例(%)

表2 2组治疗后白细胞毒性分级比较 例(%)

4.3 rh-G-CSF使用情况比较 rh-G-CSF治疗组有3例使用，平均使用量(100.00+57.73)μg；对照组有11例使用，平均使用量(190.91+83.12)μg。2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.4 2组治疗后中医证候积分比较 见表3。总有效率(显著改善+部分改善)治疗组为85.00%，对照组为55.17%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 2组治疗后中医证候积分比较 例(%)

4.5 2组治疗前后免疫功能比较 见表4。治疗后治疗组CD3+、CD4+、NK细胞水平较治疗前提高(P＜0.05)；对照组NK细胞水平较治疗前下降(P＜0.05)；治疗后治疗组CD3+、NK水平改善较对照组更显著(P＜0.05)。

表4 2组治疗前后免疫功能比较(±s) %

表4 2组治疗前后免疫功能比较(±s) %

组别n CD3+CD4+CD8+NK治疗组6053.41±8.5031.28±7.63时间治疗前治疗后治疗前治疗后19.13±7.60 58.67±8.21①②34.11±6.91①22.55±7.22①②对照组5855.67±8.9131.77±8.8720.71±7.99 54.42±8.6633.88±7.83 22.12±6.02 22.35±7.62 25.81±8.49 23.07±7.7916.38±7.32①

4.6 安全性评价 2组患者血压、心率、脉搏、呼吸、尿常规、粪常规、肾功能、心电图观察期间未见异常。治疗组1例出现肝功能轻度异常、对照组出现2例肝功能轻度异常，未经处理自行缓解，考虑与化疗药物有关。治疗组出现1例轻度腹泻，减量后缓解。

5 讨论

白细胞减少症是化疗常见毒副反应，目前治疗主要采用集落刺激因子(CSF)促进骨髓造血干细胞(HSCs)增殖分化。然而，HSCs的增殖分化更多地依赖于造血微环境的调控[4]，CSF仅是其中的一方面因素。而近年来，研究者在多种肿瘤细胞上发现了CSF及其受体的高表达让临床医师为其安全性担忧[5]，CSF促进肿瘤生长的报道则加剧了这种担忧[6]。

双黄升白颗粒主要用于防治精气两亏型化疗患者，组方重在补肾填精生髓，方由黄芪、黄精、骨碎补、女贞子、淫羊藿、天花粉组成。方中黄芪性味甘温，擅补肾气，黄芪补诸虚不足，益元气(为肾所藏)；黄精性味平和，补诸虚，填精髓，两者共为君药；女贞子滋阴养血，骨碎补强髓坚骨，二药并用增强黄芪、黄精之力，同为臣药；天花粉养阴生津，可减轻黄芪、骨碎补的温燥之性，为佐药；诸药并用，共奏补肾填精生髓之功。前期临床研究显示该药具有良好的治疗肿瘤化疗骨髓抑制的作用，基础研究显示该药能促进骨髓造血，改善造血微环境，且能在促进骨髓细胞周期进行同时抑制肿瘤细胞生长[7～8]。

本研究就双黄升白颗粒预防肺腺癌化疗后白细胞减少的作用进行了观察，并对安全性进行了评价。结果显示预防性应用双黄升白颗粒，可以减少白细胞及中性粒细胞下降例数，降低化疗毒性反应程度，提示双黄升白颗粒具有预防化疗后白细胞减少症的作用。治疗组中医证候的改善作用明显优于对照组，提示双黄升白颗粒能减轻肺腺癌化疗患者的临床症状。治疗组CD3+、CD4+、NK细胞活性增强，提示双黄升白颗粒能提高肺腺癌化疗患者的免疫功能。值得注意的是，对照组NK细胞活性化疗后明显降低，考虑与化疗药物在杀伤肿瘤同时抑制免疫功能有关。研究过程中未发现不良反应，心电图、肝肾功能、尿常规、粪常规未见明显异常，考虑双黄升白颗粒与化疗同时应用具有良好的安全性。

结合前期研究，笔者认为，双黄升白颗粒具有良好的预防和治疗肿瘤化疗后白细胞降低的作用，且安全可靠，具有良好的新药开发价值。

[1] Xu Zhen-ye，Zhu Yan-wei，Zhou Wei-dong，et al．Clinical Observation on Effect of Shuanghuang SengbaiGranule on Chemotherapy Induced Myelosuppression in Tumor Patients and on Ultrastructure of Bone Marrow in Mice[J]．CJIM，2001，7(4)：277-281.

[2]Xian-Gu，Zhen-ye Xu，LingYu-Zhu，et al．Dual control of Shuanghuang Shengbai Granule on CyclinDCDK4/6 signal pathway of cell reproductive cycles in Lewis-bearing mice with cyclophosphamide-induced myelosuppression[J]．Onco Targets and Therapy，2013，22(6)：199–209.

[3]徐振晔，杨宇飞．肺癌中西医综合治疗[M]．北京：人民卫生出版社，2002：451-456．

[4] Williams B，Nilsson SK．Investigating the interactions between haemopoietic stem cells and their niche：methods for the analysis of stem cell homing and distribution within the marrow following transplantation[J]．Methods MolBiol，2009，482：93-107．

[5] Wei LX，Chang WL，Guo AT，et al．Expression of granulocyte colony stimulating factor in patients with non-small cell lung cancer and its clinicopathological significance[J]．Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi，2011，40 (11)：721-725．

[6] Voloshin T，Gingis-Velitski S，Bril R，et al．G-CSF supplementation with chemotherapy can promote revascularization and subsequent tumor regrowth：prevention by a CXCR4 antagonist[J]．Blood，2011，118 (12)：3426-3435．

[7]王立芳，徐振晔，金长娟，等．双黄升白颗粒对化疗所致骨髓抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠细胞周期的双重调控作用及其机制[J]．中西医结合学报，2009，5(7)：453-457. [8]顾贤，徐振晔，王立芳，等．双黄升白颗粒双向调控细胞周期CyclinD-CDK4/6信号途径的进一步研究[J]．辽宁中医药大学学报，2012，13(12)：32-35．

（责任编辑：冯天保）

R271.4

A

0256-7415（2016）06-0194-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.06.086

2016-03-05

龙华医院龙医团队课题（LYTD-18）；国家自然科学青年基金课题（81202670）；上海市卫生局课题（2011XY006）

王立芳（1976-），女，副主任医师，主要从事中医药治疗恶性肿瘤及相关疾病研究工作。

徐振晔，E-mail：xuzhenye1947@126.com。