瘤内无水乙醇注射联合高频热疗治疗原发性肝细胞癌的疗效分析*

刘 佳，周 麟，田 清，白 健，程印蓉，崔西振，戴宗耀，段 萍△

（1.成都市第一人民医院肿瘤一科，成都610041；2.四川大学华西医院胸部肿瘤科，成都610041；3.成都市第一人民医院超声科，成都610041）

瘤内无水乙醇注射联合高频热疗治疗原发性肝细胞癌的疗效分析*

刘 佳1，周 麟2，田 清1，白 健1，程印蓉3，崔西振3，戴宗耀3，段 萍1△

（1.成都市第一人民医院肿瘤一科，成都610041；2.四川大学华西医院胸部肿瘤科，成都610041；3.成都市第一人民医院超声科，成都610041）

目的：回顾性分析瘤内无水酒精注射联合体外高频热疗治疗原发性肝细胞癌的疗效及毒副反应。方法：纳入经确诊的瘤灶最大径≤5cm、总数≤3个且无肝外病灶的原发性肝细胞癌患者42例。各病灶行B超引导下无水酒精注射共3～4次（1次/周），注射后隔日行局部高频热疗1小时，温度41℃～43℃。结果：全组中位随访时间32个月，疗后AFP下降率为95.2%、总客观缓解率为61.9%、中位无疾病进展生存期34个月、中位生存期40个月。肝内单发病灶较2～3个病灶的患者有生存优势（P＜0.05）。全组治疗后1度及2度肝功能损伤发生率为42.8%，1度及2度疼痛为38%，1度发热为31%。结论：该联合方案对治疗瘤灶最大径≤5cm、总数≤3个且无肝外病灶的原发性肝细胞癌的疗效较好且毒副反应较小。

原发性肝细胞癌；无水酒精注射；高频热疗

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国的高发瘤种之一，其恶性程度高、起病隐匿、进展快、预后差。早期肿瘤负荷较小的HCC以手术切除及肝移植治疗为主，局部晚期不能手术或有远处转移患者可以选择局部消融治疗、肝动脉栓塞化疗、放疗及索拉非尼治疗［1］。局部消融治疗是临床治疗HCC的常用治疗方式，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融及经皮无水乙醇注射（percutaneous ethonal injection，PEI）等，其中PEI临床应用时间长，操作相对简单，技术成熟、副作用较小，治疗费用相对较低。PEI单独应用可治疗病灶最大径≤3cm、病灶总数≤3个的HCC患者，联合其它局部治疗手段对病灶最大径3～5cm的中等大小乃至5～7cm的巨块型HCC的患者也可达到较为理想的疗效［2－4］。此外，研究显示联合治疗较单用PEI为患者带来的生存获益更大［5－7］。

体外高频热疗为热疗方式的一种，高频热疗与放疗及化疗有协同作用，可在一定程度上提高放化疗疗效［8－9］。此外，亦有较多临床报道显示其与其它局部治疗联合可有效提高不能手术HCC的疗效［9－10］。但目前尚无文献报道单纯PEI联合高频热疗治疗HCC的疗效及毒副反应，本文就我科收治HCC患者接受该联合治疗后的相关数据进行了回顾性总结及分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2011年1月至2014年12月于我院经影像学、血清AFP及病理检查确诊为HCC的初治患者42例，肝脏总瘤灶数63个。患者肝内至少有一个可评价病灶，且无肝外病灶，瘤灶总数≤3个；经外科医师会诊明确无手术指征，或其明确拒绝手术治疗。患者ECOG PS评分皆≤2分，皆有血清AFP升高，瘤灶最大径皆≤5cm，详见表1。本研究经过医院伦理委员会讨论通过，并征得所有入组患者同意。

表1 42例HCC患者的基线特征［n（%）］

1.2 治疗方法

患者基线检查完成后限期行PEI治疗，选用21～22G PTC针头，于B超引导下经皮穿刺，插入肿瘤深面，缓慢注入无水乙醇，并旋转针头逐渐退至肿瘤浅面，同时观察无水乙醇瘤灶内的弥散程度，每次注入的无水乙醇量（ml）为瘤灶最大径（cm）的3～5倍。各瘤灶共行PEI 3～4次（1次/周）。PEI后隔日行肝脏局部高频热疗1小时，热疗温度为41℃～43℃，采用HG-2000体外高频热疗仪（和佳，珠海），微波频率13.56MHz，热穿透深度25cm。患者接受联合治疗后，每周检查其症状、体征，并复查血常规、肝肾功及血清AFP，评价治疗毒副反应，其后每月复查上腹部增强CT明确肝脏病灶退缩情况，每3月行系统检查明确有无远处转移病灶，评价疗效。

1.3 治疗效果评价

客观疗效评价依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1）。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为疗后完全缓解（complete response，CR）例数+部分缓解（partial response，PR）例数/总治疗例数，无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为治疗开始至肝内/肝外肿瘤进展或患者死亡，总生存期（overall survival，OS）定义为治疗开始至患者死亡。毒副反应评价依据不良事件通用术语标准（national cancer institute-common terminology criteria for adverse events，NCI-CTC AE 4.0）。

1.4 统计学方法

单因素生存分析采用Kaplan-Meier，各临床因素间比较采用Log-rank，单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素分析，多因素生存分析采用Cox regression，P＜0.05认为差异有统计学意义。统计软件采用Spss 22.0软件包。

2 结 果

2.1 疗 效

截至2016年6月，随访时间为9～48个月（中位32个月）。全组患者无一例达CR，其近期疗效为：AFP下降率（治疗后AFP较基线下降）为95.2%（40/42）、PR 61.9%（26/42）、疾病稳定（stable disease，SD）38.1%（16/42）、总ORR为61.9%（26/42）；其中瘤灶≤3cm的患者，AFP下降率为100%（20/20）、PR 95%（19/20）、SD 5%（1/20）、ORR为95%（19/20），瘤灶＞3cm且≤5cm的患者，AFP下降率为90.9%（20/22）、PR 31.8%（7/22）、SD 68.2%（15/22）、ORR为31.8%（7/22）；全组有75%（12/16）的SD患者其瘤灶有所缩小，其中瘤灶≤3cm的患者为100%（1/1），瘤灶＞3cm且≤5cm的患者为73.3%（11/15）。全组患者中位PFS 34个月（95%CI：26.3～41.7个月），其1年、2年、3年的PFS分别为73.7%、50.6%、43.4%；中位OS 40个月（95%CI：31.5～48.5个月），其1年、2年、3年的生存率分别为76.2%、73.4%、67.6%。单因素分析中年龄≥60岁、Ⅲ期、Child-Pugh B级、＞1个瘤灶、瘤灶最大径＞3cm为预后不良因素，多因素分析中＞1个瘤灶为预后不良因素（表2）。截至随访结束，全组有28例出现肿瘤进展，其首发进展部位85.7%（24/28）为肝内新发病灶，10.7%（3/28）为肝内原发病灶进展，3.6%（1/28）为出现肝外转移病灶。

表2 42例HCC患者的生存分析

2.2 毒副作用

全组患者治疗后，无3～4度毒副作用发生，其它毒副反应见表3。

表3 42例HCC患者治疗毒副反应

3 讨 论

PEI在临床上应用已超过了30年，其操作简单，相对安全，并可重复施治。高渗的无水乙醇注入肿瘤后，可导致肿瘤细胞脱水、细胞结构蛋白的变性，肿瘤血管床小血管血栓形成、血流阻断，最终导致肿瘤坏死。PEI疗程通常为4～6周，每周1～2次，瘤灶数≤3个且瘤灶最大径≤3cm，或单个瘤灶且瘤灶最大径≤5cm的患者疗效较好。本研究纳入患者其瘤灶最大径≤5cm，且瘤灶数≤3个，与其它PEI相关研究类似［11－12］。

热疗可应用于多种实体瘤治疗中，根据其加热范围可分为局部热疗、区域性热疗及全身热疗，根据加热方式可分为高频加热、微波加热、激光及高强度超声聚焦加热等。热疗可以通过增加肿瘤细胞抗原表达，促进免疫细胞的激活及迁移，释放白细胞趋化因子，增强免疫细胞的细胞毒性，从而强化机体针对肿瘤的免疫反应［13－15］。此外，热疗还可以抑制肿瘤导致的VEGF表达，从而抑制血管内皮细胞增殖及细胞外基质重塑，起到抗血管生成的作用［16］。临床上，热疗多与放化疗联合用于肿瘤治疗，临床前及临床研究皆证实热疗联合放疗、化疗及介入治疗治疗HCC可取的较好疗效［17－19］。中等强度的热疗是临床联合治疗中最常用的热疗方式，研究证实温度控制在41℃～45℃时，机体免疫反应激活最为明显［20］。本研究采用局部高频热疗方式，技术成熟、操作简单、费用较低，同时将热疗温度控制于41℃～43℃，以期带来最大的治疗增敏及免疫效应。此外，本研究中患者先行PEI治疗，再行热疗，主要也是期望PEI后造成肝脏局部肿瘤坏死，肿瘤抗原释放，激发机体免疫反应，而后的热疗进一步将免疫效应增强，从而带来更好的疗效。

文献报道PEI对小肝癌近期疗效理想，对于≤2cm的肿瘤ORR为90%～100%、2～3cm的肿瘤ORR达70%、3～5cm的肿瘤ORR为50%［21］。本研究中瘤灶直径≤3cm的患者，其ORR为95%，优于其它文献报道；瘤灶直径＞3cm且≤5cm的患者，其ORR为31.8%，但73.3%的SD患者瘤灶有缩小，总体与文献报道相似。此外，PEI治疗肝内单个≤2cm瘤灶患者，其3年的PFS为50%，虽然本研究中42.9%的患者为多发瘤灶，52.4%的患者瘤灶直径≥3cm，其总体中位PFS仍达到34个月，3年PFS为43.4%，与文献报道相近，提示了联合治疗在一定程度上提高了整体疗效。PEI后患者的主要复发模式为肝内复发，本研究中96.4%（27/28）的患者首次复发出现在肝内，且大多为肝内的新发病灶，与文献报道一致。此外，本研究中超过1个瘤灶是患者的预后不良因素，而理论上此类患者肝内同时伴有隐匿病灶的可能性也更大。以上数据提示，PEI联合热疗对瘤灶本身的控制较为理想，但如何有效杀灭潜在的隐匿病灶仍是进一步提高HCC疗效的关键所在。

综上所述，PEI联合高频热疗治疗瘤灶最大径≤5cm且瘤灶总数≤3个、无肝外病灶的HCC患者疗效较好且毒副反应较小，并显示出较单用PEI疗效更佳的趋势，但该研究结果仍需前瞻性临床研究加以证实，同时也需相应的基础研究进一步探索其潜在机制及联合应用的最佳时序等问题。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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Efficacy and Toxicities of Percutaneous Ethonal Injection Combined w ith Local High-Frequency Hyperthermia for Hepatocellular Carcinoma*

Liu Jia1，Zhou Lin2，Tian Qing1，et al
（1.Department of Oncology，the First People's Hospital of Chengdu，Chengdu 610041，Sichuan，China；2.Department of Thoracic Oncology，Cancer Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Objective：To retrospective analyze efficacy and toxicities of combined therapy of percutaneous ethonal injection（PEI）and local high-frequency hyperthermia for hepatocellular carcinoma.Methods：Forty-two hepatocellular carcinoma（≤5cm）patients with≤3 lesions and no lesions outside of the liver were enrolled.Ultrasound-guided PEI was carried out for every lesion in the liver（once a week，totally 3 to 4 times），and local high-frequency hyperthermia was carried out one day after（41℃－43℃for one hour）.Results：The median follow-up time was 32 months.After the combined therapy，The AFP level declined in 95.2%of patients，the objective response rate was61.9%，the median progression-free survival was34 months，and the median overall survival was 40 months.Patients with single liver lesion had better survival than with＞1 liver lesions（P＜0.05）.The incidence of grade 1 and 2 liver dysfunction was42.8%，grade 1 and 2 hepatalgia was 38%，and grade 1 fever was 31%.Conclusion：The combined therapy of PEI and local high-frequency hyperthermia is effective and safe treatment for hepatocellular carcinoma.

Hepatocellular Carcinoma；Percutaneous Ethonal Injection；High-Frequency Hyperthermia

R735.7；R730.58

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.004

2016-09-22

2016-12-04

*四川省卫生厅科研课题（编号：100048）

刘佳（1979－），女，自贡人，主治医师，主要从事肿瘤综合治疗研究。

△段萍，E-mail：zrzct＠163.com