甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎伴肾损害1例

余　莹，杨　波(天津中医药大学第一附属医院肾病科，天津　300100)



甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎伴肾损害1例

余莹，杨波(天津中医药大学第一附属医院肾病科，天津300100)

摘要：目的提示临床重视抗甲状腺药物甲巯咪唑具有诱发抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎的不良反应。方法回顾分析1例确诊的因长期服用甲巯咪唑而诱发ANCA相关性血管炎并伴发肾功能损伤的病例。结果患者因ANCA相关性血管炎伴肾功能损伤症状入院。综合分析患者症状体征、检验结果及相关既往史、用药史，考虑为药物性ANCA相关性血管炎，故停用可疑药物并予对症治疗，最终患者ANCA转阴，肾功能恢复正常。结论抗甲状腺药物甲巯咪唑可诱发ANCA相关性血管炎，临床运用该药物需重视检测相关指标。

关键词：甲巯咪唑；丙基硫氧嘧啶；抗中性粒细胞胞浆抗体；血管炎；肾损害

抗甲状腺药物甲巯咪唑作为原发性甲状腺机能亢进症的一线治疗药物被广泛应用于临床，ANCA相关性血管炎是其少见却严重的不良反应。其发生机制目前尚不明确，可能与免疫有关。本文报道1例本院确诊的由抗甲状腺药物甲巯咪唑诱发的ANCA相关性血管炎伴肾损害的病例，望能引起临床对用药安全的重视。

1病例资料

患者资料：张某，女性，76岁，2011年12月主因“乏力1月，加重伴咳嗽，胸闷气憋10 d”入院。追问病史患者于3年前在外院诊断为“单纯性甲状腺肿”，给予甲巯咪唑5 mg·d-1，治疗3年。入院查体：体温：36.3 ℃，P：81次·min-1，R：20次·min-1，BP：145/70 mmHg，甲状腺肿大Ⅲ度，双肺叩诊浊音，呼吸音粗，双肺可闻及湿罗音及哮鸣音，腹部平软无压痛，未扪及包块，肝、脾、肋下未触及。肾区无叩痛，双下肢指凹性水肿。神经系统检查未见异常。实验室检查：尿常规：尿蛋白++，尿潜血++；肾功能：肌酐212 μmol·L-1，尿素12.07 mmol·L-1；核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)+++；核胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA)+++；髓过氧化物酶(MPO)阳性。蛋白酶3(PR3)阳性，抗核抗体阳性，均质性1∶100；双肾B超显示：双肾实质回声增强，双肾损伤。

治疗与转归：结合患者既往史，考虑药物诱发的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎，ANCA相关性肾病。在监测甲状腺功能正常情况下停用甲巯咪唑，给予氢化可的松注射液200 mg·d-1冲击4 d后，改用甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂40 mg·d-1，静脉滴注10 d，后予醋酸泼尼松片口服，50 mg·d-1，病情好转后出院。患者2013年5月复查ANCA阴性，MPO及PR3阴性，肾功能：肌酐96 μmol·L-1，尿素9.8 mmol·L-1；尿常规：阴性。2014年8月复查肾功能：肌酐：111 μmol ·L-1，尿素8.65 mmol·L-1，甲功全项：T31.14 ng ·L-1，T44.65 μg·dL-1，TSH：2.360 7 μIU ·L-1，FT32.65 pg·mL-1，FT40.75 μg·dL-1，甲状腺过氧化物酶抗体(TPO)0.00 IU·mL-1，甲状腺球蛋白10.02 ng·mL-1。

2讨论

ANCA是一组与中性粒细胞胞浆成分反应的自身抗体，主要分为3种荧光模式：胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)，其与韦格纳肉芽肿密切相关，主要靶抗原是蛋白酶3(proteinase3，PR3)；核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)，主要靶抗原是髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，其与显微镜下多血管炎、新月体性肾炎密切相关；非典型p-ANCA(atypicalp-ANCA)，靶抗原有组蛋白酶(CG)、乳铁蛋白(LH)、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)等。ANCA相关性小血管炎(AASV)是多脏器受累的系统性疾病，典型病理表现为小动脉内膜增厚，管壁纤维素样坏死，多灶性或弥散性炎性细胞浸润，晚期间质纤维化与小管弥散性灶状萎缩，其中MPO-pANCA血管炎病理改变的广泛性、严重性比PR3-cANCA常见。肾脏血管分布丰富，血管炎累及肾脏的发生率约为60%，有血尿、蛋白尿和肾功能异常等不良反应。但相对于原发性AASV对肾脏的损害，药物诱导引起的AASV肾损害在停药后，具有较高的治愈率，低复发率的特点。原发性AASV患者即使给予强有力的干预治疗，仍有明显的复发倾向，且最终进入终末期肾脏病(ESRD)的比例高，而药物诱导的AASV在及时停药的情况下，往往可避免ESRD的发生。绝大多数患者经过积极治疗足够疗程后，脏器损伤可得到恢复，但ANCA呈阳性持续时间可达数年，血管炎一旦治愈，即使ANAC呈阳性，血管炎也不会在停药期间复发。

目前巯脲类药物的给药方式主要有2种。一是长期单独使用时，一般分为初始、减药和维持3个阶段，初始阶段，如:2-mercapto-1-methylimidazole(2-巯基-1-甲基咪唑,MMI)15～30 mg，l次/d，或PTU 50～100 mg，3次/d，治疗2～3个月，至甲亢临床表现得到控制、甲状腺功能基本恢复正常时进入减药阶段。减药期间，每2～4周减少MMI 10～15 mg·d-1或PTU 50～100 mg·d-1，至MMI 5 mg·d-1或PTU 50 mg·d-1时，维持治疗1.5～2年。二是作为手术或放射碘治疗的辅助用药短期使用。本例患者为老年女性，间断服用MMI 3年，未有定期复查及定时体检，入院时尿潜血、尿蛋白均为阳性，ANCA及其对应靶抗原均呈阳性，生化检验提示肾功能损害，患者以年事已高为由拒绝了肾活检建议。考虑到此例患者已有肾功能损害表现，故在停用MMI后，使用激素治疗，随访3年，患者肾功能恢复良好，未有明显复发迹象。而若无肺脏、肾脏等其他脏器系统的受累，多数学者倾向于仅停药观察，无需使用激素。

由于近年来国内MMI诱导的严重不良反应报道较少，抗甲状腺药物致ANCA相关性血管炎的病例主要集中于PTU，并有部分学者将MMI不良事件的报道视为个案，而忽视了MMI的安全性。近年来关于MMI诱发严重结缔组织病的案例逐年增加，这可能是因为Graves病的发病率呈上升趋势，服用MMI药物的人群总数不断增加，也使得学术界对MMI的关注度提高。追溯到1956年，Burrell等报道在1万例应用ATD治疗甲亢的患者中，有2 774例应用PTU治疗，严重不良反应(包括发热、关节痛、粒细胞缺乏和过敏性紫癜)的发生率为2.2%；1 933例应用MMI治疗，1.45%发生严重不良反应。MMI的不良反应发生率虽低于PTU，但两者相差无几。文献都曾报道[1-3]，患者口服MMI后出现多关节疼痛、关节炎综合征及严重多关节损伤的病例。故笔者认为临床用药监测应引起广大医务工作者的重视，以防矫枉失常，造成更为严重的损失。

参考文献：

[1]吴和，夏治纲.抗甲状腺药物引发关节炎综合征4例报道[J].中华全科医学，2013，11(6):993-994.

[2]詹宇红，马丽珍.他巴唑致关节炎综合征2例并文献复习[J].全科学临床与教育，2011，9(5):590-591.

[3]龚艳萍，母义明.甲巯咪唑所致严重锁关节损伤2例报告并文献复习[J].中国实用内科杂志，2010，30(5):467-468.

(收稿日期：2015-05-27)

中图分类号：R977.1

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)02-0218-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.035