何首乌防治动脉粥样硬化作用机制研究*

杨阿妮，于 妍，杨宝平，吴 荣，罗向霞

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

何首乌防治动脉粥样硬化作用机制研究*

杨阿妮，于 妍，杨宝平，吴 荣，罗向霞

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

从动脉粥样硬化的病因病理入手，对何首乌的机制研究进行阐述及评价，指出何首乌能通过多途径抗动脉粥样硬化，但其作用机制尚未完全明确，有待深入研究。

何首乌；动脉粥样硬化；药理作用；综述

何首乌［Fallopia multiflora(Thunb)Harald］，是蓼科蓼族何首乌属多年生缠绕藤本植物，甘肃南部是其产地之一。有赤白之分，药用为赤首乌的块根，其块根肥厚，长椭圆形，黑褐色。制首乌为生首乌用黑豆煮汁拌蒸后晒干制成。《本草汇言》中记载：生用气寒，性敛，有毒；制熟气温，无毒。《本草纲目》中云：“气温味苦涩，苦补肾、温补肝、涩能收敛精气。”现代中医药对何首乌有了更深入的研究和应用，从《二续名医类案》中统计得出，共有782首方剂中包含了何首乌，涉及约114种病证。在心脑血管疾病防治方面，因其具有降脂、抗氧化及抑制斑块内血管新生等作用，起到抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)作用而在临床中广泛应用。

动脉粥样硬化性疾病是严重威胁人类健康的一类疾病，其病理机制尚未完全阐明，现主要从AS形成的危险因素及病理机制着手，综述近年来何首乌抗AS方面的研究。

1 调节血脂异常的作用

高脂血症(Hyperlipidemia，HLP)是脂质代谢紊乱引起血清中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白(HDL)过低。脂质代谢紊乱和AS之间的关系已经被证实［1］，流行病学资料提示［2］，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关，是AS的基础，TG水平升高是AS的标志。低密度脂蛋白(LDL)及TG升高和HDL降低都是AS的危险因素。载脂蛋白Al(apoAl)和载脂蛋白B1 (apoB100)分别是HDL和LDL的主要载脂蛋白，其功能紊乱可引起脂质沉积。apoA1／apoB100是较敏感的AS危险指数。血浆中的LDL富含胆固醇且粒径小，易透过内皮细胞，与内皮下载脂蛋白apoB100结合而滞留在动脉管壁［3］。HDL有对抗AS的作用，apoA1则被确认为主要对抗AS的蛋白，可以促使细胞内胆固醇外流［4］。高甘油三酯导致AS的原理是富含TG的脂蛋白易形成LDL，而LDL受体活性下降，使LDL清除减少，密而小的LDL颗粒易进入血管内膜，被氧化、被巨噬细胞吞噬从而导致AS发生［5］。实验表明［6-7］，何首乌能显著提高apoA1/apoB100比值，降低实验动物血清中TC和TG水平，也能提高HDL含量，从而升高HDL/TC的比值。对家族性高甘油三酯血症也有显著治疗作用［8］。有人认为［9］，何首乌降脂的作用机制可能有以下3个方面：1)何首乌能与胆固醇结合形成不易吸收的大分子聚合物，使胆固醇的吸收有效减少；2)何首乌中的蒽醌类物质可以促进肠蠕动，使胆汁酸加速从肠道中排出；3)通过调节3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶及7α-羟化酶的活性，抑制内源性胆固醇的合成。

1.1 抗炎、抗氧化、保护内皮细胞的作用 血管内皮细胞的损伤是AS发生的启动环节，内皮完整性的丧失促使AS早期病变形成，而内皮细胞的凋亡、功能异常则可能是AS发展的重要一步。当内皮细胞受损时，能够表达黏附分子和E、P选择素，分泌肿瘤坏死因子、白介素等炎症因子以及某些生长因子，诱导单核-巨噬细胞通过免疫球蛋白超家族、整合素家族与内皮细胞进行黏附，进而进入到内皮细胞下［10］。同时内皮细胞受损后分泌的一氧化氮(N O)明显减少，从而导致N O的多种生理功能减弱［11］，包括松弛平血管滑肌、抗血小板聚集、抑制单核-巨噬细胞与内皮细胞进行黏附、抑制平滑肌细胞的增殖等。

氧化应激是指机体遭受有害刺激时，氧自由基的生成与抗氧化能力之间失去平衡，以致活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄积而引起的氧化损伤。ROS在AS病理过程中扮演重要角色，可以通过改变内皮细胞功能(灭活NO、诱导内皮细胞凋亡、增加内皮细胞黏附分子表达，刺激炎症因子）等作用而参与AS的发生发展［12］。上世纪90年代末，Ross［13］在“损伤反应学说”基础上明确提出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病”的炎症学说，指出AS是对血管损害的反应和修复性的慢性炎症过程，特别是炎症反应在不稳定斑块进展中的作用尤其被关注［14］。从始至终，各种炎症细胞和大量炎症介质参与AS的全部病理过程(脂质条纹出现-形成粥样斑块-斑块不稳定-斑块破裂-血栓形成)。

高脂血症能够损伤血管内皮，内皮细胞一旦受损LDL便会渗入到内皮下并不断积聚，然后被活性氧氧化成oxLDL。oxLDL能够作为信号分子与相应受体结合，诱导基因表达，生成炎症介质，促使单核-巨噬细胞形成泡沫细胞，一些巨噬细胞发生变性坏死释放出脂质，粥样斑块的脂质核心便是由泡沫细胞与坏死的巨噬细胞释放出的脂质共同构成的。巨噬细胞还能分泌多种炎症介质(如TNF-α、IFN-γ)，将炎症反应进一步放大，不断促进单核-巨噬细胞、T细胞、平滑肌细胞向内膜下迁移，细胞增殖及纤维组织增生致使血管重塑增厚。当炎症反应不断持续，进入损伤部位的上述细胞进一步增多，病理产物积聚，斑块体积不断扩大，突入管腔，大而不稳定的斑块可坏死、脱落、出血，导致急性血栓形成，危及生命［15］。

实验证明［16-18］，何首乌能有效提高血管内皮细胞抗氧化能力，使细胞N0生成增多、提高谷胱甘肽过氧化酶(GsH-PX)及SOD活性，抑制前列环素(PGI2)合成，抑制脂质过氧化反应，减少细胞内脂质过氧化物(LP0)的蓄积，保护内皮细胞功能、降低氧化型LDL生产、减少动脉壁炎性因子表达，起到延缓斑块形成和稳定斑块的作用。

1.2 抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的迁移和增生是AS病变发生、发展的重要步骤。通过对AS病变血管标本检测表明［19-20］，斑块中VSMCs大量增殖，增多的VSMCs细胞结构及功能均发生改变，由以收缩为主转变为以增殖为主，并由中膜向内膜迁移，导致血管壁增厚，一部分则摄取脂质转变为肌源性泡沫细胞，最终演变成脂质斑块，是AS的病理特征之一。VSMCs除了具有调节血管收缩和舒张的功能，还能够合成及分泌多种血管活性物质、生长因子及胶原纤维、弹力纤维、蛋白多糖等细胞外基质，促进自身肥大、增殖和迁徙，参与纤维斑块的形成。在AS的发生、发展过程中，VSMCs的增殖和凋亡始终伴行，但两者的平衡随病变的进展而变化。AS早期，VSMCs的异常增殖可促进斑块的形成，而VSMCs凋亡则与AS晚期斑块破裂有着密切相关。研究表明［21］，何首乌提取物能对主动脉平滑肌细胞的增殖产生明显的抑制作用，并与作用时间及药物浓度呈正相关，即作用时间越长、药物浓度增加均能使抑制率显著提高。

1.3 保持斑块稳定性 结构不同的斑块有着不同的稳定性，稳定性差的斑块称为易损斑块，易发生破裂，从而导致急性心血管事件，是冠心病的主要死因［22］。决定斑块稳定性的因素为其中脂质核心的成分及纤维帽的厚度。斑块中胶原的含量，特别是覆盖脂质核心的纤维帽中胶原的含量，对斑块的稳定性起到重要作用［23］。斑块中胶原含量的减少，导致纤维帽变薄，从而使斑块变得不稳定的主要原因是斑块内细胞外基质过度降解。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类具有降解细胞外基质活性的蛋白酶超家族，其中MMP-9与AS斑块的不稳定性尤为相关，其能够降解血管基底膜，增加内皮细胞的通透性［24］。组织金属蛋白酶抑制剂(TIM P)是内源性的MMP-9拮抗剂，能够抑制MMP-9的活化，减弱其降解细胞外基质的能力［25］。研究表明［26-27］，何首乌能够增加TIM P-1的表达和(或)抑制MMP-9的表达，减少细胞外基质的降解，保持斑块内胶原的含量，使纤维帽不易变薄，维持斑块稳定性。

斑块的不稳定还与AS斑块中病理性的新生血管密切相关，这些新生血管可以诱发斑块的破裂。有学者甚至认为［28］，抑制斑块内血管新生能够从根本上阻止不稳定斑块的破裂及其并发症的出现。经研究证实［29］，制首乌的主要有效成分能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达，减少斑块内血管生成，实现抗动脉粥样硬化的作用。

2 讨论

AS属于现代医学概念，传统中医学对AS性疾病并无专门描述，而散述于“胸痹心痛”“中风”“眩晕”等疾病当中，痰浊、瘀血、热毒为其基本病理因素，与现代医学目前所提出脂质浸润学说、血栓形成学说、炎症学说等存在某些一致性，而化痰降浊、活血化瘀及清热解毒等治则也与调脂稳斑、抑制血小板聚集和抗炎抗氧化等治法有相似之处。然而，微观的病理学改变与宏观的中医辨证并不相同，套用现代医学的治疗思路不能符合中医整体观念、辨证论治原则。何首乌味苦甘涩，性温，主归心肝肾经，生首乌解毒消痈、润肠通便，制首乌补肝肾、益精血、乌须发，以上作用与化痰降浊、活血化瘀及清热解毒治疗AS性疾病似乎无直接关系，但何首乌作为临床广泛应用的中成药，其调脂疗效确切，通过目前的动物实验及细胞实验推测其抗AS作用，还可以通过保护血管内皮、抗炎、抗氧化、稳定斑块等机制而发挥作用。因此，对于AS性疾病的中医病因病机认识，及何首乌治疗该类其他的作用机制及具体的作用途径有待于进一步研究。

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Research on the Mechanism of HeShouWu Preventing and Treating Atherosclerosis

YANG A′ni，YU Yan，YANG Baoping，WU Rong，LUO Xiangxia
Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730050，China

The studies about the mechanism of HeShouWu［Fallopia multiflora（Thunb.）Harald］were elucidated and illustrated from the causes and pathological mechanism of atherosclerosis（AS），it was pointed out that HeShouWu could fight against AS from many ways，and its mechanism needed to be further studied.

HeShouWu；atherosclerosis；pharmacological action；review

R285.8

A

1004-6852（2016）09-0140-03

2016-01-25

甘肃省自然科学基金项目（编号145RJZA 189）。

杨阿妮（1977—），女，硕士学位，副主任医师。研究方向：心血管疾病的中西医结合治疗。