高敏肌钙蛋白升高在心房颤动患者中的临床意义

唐映红综述，陈庆伟审校（重庆医科大学附属第二医院老年病科，重庆400010）

高敏肌钙蛋白升高在心房颤动患者中的临床意义

唐映红综述，陈庆伟△审校（重庆医科大学附属第二医院老年病科，重庆400010）

心房颤动；肌钙蛋白；综述

心房颤动（简称房颤）是临床最常见的一类心律失常。随着经济发展及生活方式改变，近年来，房颤发病率具有上升趋势，同时，房颤引起的血流动力学改变进而导致血栓栓塞等并发症严重增加了致残率及致死率［1］。因此，如何正确认识房颤对心脏血流动力学的影响及评估房颤患者预后和血栓风险成为当今研究的热点。近年来，临床检验广泛应用的高敏肌钙蛋白（highsensitivity cardiac troponin，hs-cTn）能更敏感且更精确地反映心肌细胞受损，在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的诊断及预后评估方面应用极为广泛［2］。新近研究发现，hs-cTn不仅实现了对AMI的极早期诊断，更与房颤的发生、发展及风险评估密切相关［3］。本文在介绍房颤与血清hs-cTn水平的关系、病理机制的基础上着重探讨hs-cTn与房颤患者预后的关系，以期为房颤患者的长期管理提供依据。

1　hs-cTn的生物化学特性

心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）为参与心肌收缩的关键蛋白，由cTnT、cTnI、cTnC 3个亚单位组成。其中cTnI、cTnT是反映心肌细胞受损的特异性标志物，并广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的诊治及预后评估［4］。理论上讲，健康个体外周血中检测不到cTn，当心肌细胞受损时游离cTn通过通透性增高的细胞膜逐步释放到邻近的心肌间质、淋巴管及微血管中，进而逐渐进入外周血循环中，当心肌细胞损伤加重并产生肌丝崩解时大量cTn持续释放并进入血液中［5］。正是由于cTn的这种释放方式，使得研究血循环中极低水平cTn与心血管疾病的相关性具有重要意义。

近年来出现的用更加灵敏、精确的方法检测出cTn，即hs-cTn。“hs-cTn”并非心肌cTn的新形式，而是对检验特性的反映，即反映检验灵敏度及准确性的提高。“高敏”要求满足2个条件：（1）表明健康参考人群中第99百分位值的变异系数值小于或等于10.0%；（2）在健康人群中低于第99百分位值的检出率超过50.0%（最佳状态大于95.0%）［6］。通过检测技术的优化改进，hs-cTn能检测到低于传统cTn低限值10倍以上的水平。因此，hs-cTn更能反映血循环中极低水平cTn的变化，并能更好地研究微量心肌细胞受损。

2　房颤与血清hs-cTn水平的关系

Parwani等［7］在应用cTnI的研究中就已发现，急诊入院的房颤患者cTnI显著升高，其中房颤引起的快速心室率和心绞痛样症状与血清cTnI水平升高密切相关。随着hs-cTn的广泛应用，Lippi等［8］对473例急性房颤（48 h内出现症状）患者进行了hs-cTnI检测，结果显示，房颤组患者hs-cTnI水平明显高于健康对照组，以该研究中健康对照人群的第99百分位值0.030 0 μg/L作为正常参考值上限，房颤组患者中hs-cTnI＞0.030 0 μg/L者（18.00%）明显多于健康对照组（2.00%）。Anders等［9］在卒中患者中同样发现，以0.045 ng/mL为正常参考值上限，20.62%（172/834）患者血清hs-cTnI升高，但hs-cTnI升高患者中仅有1/6患者最终诊断为急性冠脉综合征。该研究进一步发现，hs-cTnI升高组患者有更高的房颤患病率，hs-cTnI升高组房颤患病率为44.20%，hs-cTnI正常组为23.60%，由此证实，房颤的发生与hs-cTn升高密切相关。ARISTOTLE研究也显示，14 897例进行hscTnT检测的房颤患者血清hs-cTnT水平明显升高，其hs-cTnT（≥0.003 0 μg/L）的可检测率为93.50%，平均值为0.0145μg/L，且有1/4患者hs-cTnT＞0.016 7 μg/L［3］。因此，在hs-cTn实际应用中房颤患者hs-cTn轻度升高普遍存在。hs-cTn作为鉴别AMI的重要依据，应综合考虑房颤对其的影响，同时，目前的AMI管理指南建议，监测hscTn动态变化和注重hs-cTn阴性预测值有助于更好地判断病情［10］。

目前的研究试图通过多方面阐明房颤致血清cTn水平升高的机制，有研究证实，房颤会直接激活患者心脏交感神经并使其兴奋［11］；而心脏交感神经兴奋被认为是引起心肌细胞受损的重要原因［12］。也有研究发现，血清细胞凋亡标志物水平在房颤复律成功后显著下降，进而推断房颤是引起心肌细胞损伤及凋亡的重要原因［13］。Goette等［14］利用体内动物模型发现，房颤的快速心房率诱发了心室肌细胞血管紧张素Ⅱ1型受体调节的氧化应激，进而导致了左心室微血管血流动力学受损和cTn释放。然而hs-cTn仅是实验室对心肌损伤/坏死的检测指标，以上研究均是间接性解释了房颤与心肌细胞受损及血清cTn水平升高的关系，具体机制尚需进一步研究证实。

3　hs-cTn对房颤患者心血管事件的预测价值

hs-cTn精确反映了心肌受损，持续心肌细胞受损会导致心肌纤维化进而引起心脏结构改变和功能下降，进一步分析发现，升高的hs-cTn与患者预后密切相关［15］。随着房颤与cTn相关性研究的增多，近年来，进一步讨论了cTn与房颤患者预后的关系。既往已有研究发现，血清cTn水平与房颤患者预后密切相关［16-17］，hs-cTn更能反映血循环中极低水平cTn的变化，通过精确检测房颤患者血循环中cTn水平能更好地证实其对房颤患者心血管不良事件的预测价值。

Otaki等［18］随访了402例稳定性心力衰竭患者，中位数随访时间为643 d。结果发现，慢性心力衰竭伴房颤患者血清hs-cTnT水平明显升高，hs-cTnT为伴慢性心力衰竭房颤患者发生心血管事件（全因死亡、卒中、因心力衰竭加重住院）的独立预测因子，且根据受试者工作特征曲线，hs-cTnT预测发生心血管事件风险的临床分界点在房颤组（0.030 0 ng/mL）也明显高于窦性心律组（0.013 0 ng/mL）。在ARISTOTLE研究中对14 897例进行hs-cTnT检测的房颤患者中位数随访1.9年也发现，根据hs-cTnT的四分位数进行分组，hs-cTnT最高四分位组（hs-cTnT＞16.700 0 ng/L）与最低四分位组（hs-cTnT≤7.500 0 ng/L）卒中发生率分别为每年2.13%、0.87%［危害比（hazard ratio，HR）：1.94，95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）：1.35～2.78，P=0.001）］，心源性死亡率分别为每年 4.24%、0.46%（HR：4.31，95%CI：2.91～6.37，P=0.001），大出血事件率分别为每年4.21%、1.26% （HR：1.91，95%CI：1.43～2.56，P=0.001）［3］。Hijazi等［19］对ARISTOTLE研究中进行hs-cTnI检测的14 821例房颤患者进行分析同样证实，hs-cTnI水平与房颤患者发生卒中、心源性死亡等独立相关，hs-cTnI最高四分位组（hs-cTnI＞10.100 0 ng/L）与最低四分位组（hs-cTnI≤3.300 0ng/L）卒中或外周动静脉血栓发生率分别为每年2.26%、0.76%，心源性死亡率分别为每年4.24%、0.40%，差异有统计学意义（P＜0.05）。Hijazi等［20］进一步研究发现，房颤患者血清cTn水平持续升高组（0、3个月均升高）较cTn短暂升高组（0个月或3个月升高）卒中率显著升高，持续血清cTn水平升高能更好地预测房颤患者发生心血管事件及死亡的风险。也有研究通过比较hscTnI与hs-cTnT对房颤患者不良预后的预测价值证实，在房颤患者中血清hs-cTnI与hs-cTnT中等强度相关，hs-cTnI与hs-cTnT均升高较单独升高或不升高的房颤患者发生心脑血管事件的风险显著增加［21］。

血栓栓塞是房颤患者最常见也是最重要的并发症之一，目前，临床常用的对非瓣膜病房颤患者的卒中风险有2个评分系统，即传统的CHADS2评分［心力衰竭、高血压、年龄大于或等于75岁以上、糖尿病各1分，既往卒中/一过性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）2分］［22］及欧洲心脏病学会从2010年起推荐使用的CHA2DS2-VASc评分（年龄大于或等于75岁以上及既往卒中/TIA各2分，心力衰竭、高血压、糖尿病、65～＜75岁、血管性疾病及女性各1分）［23］。CHADS2评分的一个重要特点是找出血栓栓塞的高危患者，但CHADS2评分为低危患者中仍有一部分卒中发生率实际还很高的患者不能被有效识别［22］。CHA2DS2-VASc评分的主要目的是找出真正的低危患者，但实际应用中有部分卒中发生率低的患者被识别成高危险并给予抗凝治疗，增加了患者出血的风险［23］。基于目前临床常用的3个卒中风险评分系统的上述特点，近年来，有研究试图通过加入hs-cTn检测改善其对房颤患者不良预后风险的预测效力。

既往在RE-LY研究（纳入6 189例非瓣膜性房颤，平均随访2年）中发现，联合应用cTnI不仅能显著增加CHADS2评分预测卒中或复合血栓栓塞事件（卒中、外周动静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、除外出血的血管源性死亡）风险的受试者工作特征曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC），且能明显改善CHA2DS2-VASc评分的风险预测能力［24］。随后在应用hs-cTnI的ARISTOTLE研究中进一步发现，将hs-cTnI与CHA2DS2-VASc评分联合应用能将该评分单独应用时预测卒中或外周动静脉血栓风险的AUC从0.629升至0.653，也能将预测心源性死亡的AUC从0.591升至0.731［19］。hs-cTnT不仅能独立预测房颤患者发生卒中、心源性死亡及大出血事件的危险，且能将CHA2DS2-VASc评分预测卒中或外周动静脉血栓风险的AUC从0.620升至0.635，将预测心源性死亡的AUC从0.592升至0.711，甚至能将预测大出血事件的AUC从0.591升至0.629，且均有统计学意义（P＜0.05）［3］。结合以上研究，hs-cTn可能是独立于CHADS2及CHA2DS2-VASc评分之外的血栓栓塞风险因素，联合应用hs-cTn与CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分或许能更好地预测房颤患者预后并为临床抗凝等治疗提供依据。

然而hs-cTn作为反映心肌细胞受损的特异性标志物受多种因素的影响，CHADS2评分及CHA2DS2-VASc评分中的心力衰竭、高血压、糖尿病及年龄等均与血清hs-cTn水平密切相关［25-26］，hs-cTn提升CHADS2评分及CHA2DS2-VASc评分的预测效能尚需更多大样本量的前瞻性临床试验进一步研究。

综上所述，随着检验技术的改进，hs-cTn使低水平cTn的准确检测成为可能。房颤患者hs-cTn轻度升高普遍存在，hs-cTn可作为评价房颤患者预后的重要检测指标并能为临床抗凝等治疗提供依据，联合应用hs-cTn与CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分或许能更好地预测房颤患者的不良预后风险。将hs-cTn作为评估房颤患者治疗及预后的指标无疑会为房颤的治疗及长期管理指出新的方向。

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