超声介导载基因微泡空化靶向转染治疗糖尿病研究进展

2016-02-21 08:32:12蒋艳君黄品同
现代实用医学 2016年3期
关键词:微泡基因治疗空化

蒋艳君,黄品同

超声介导载基因微泡空化靶向转染治疗糖尿病研究进展

蒋艳君,黄品同

糖尿病患病率逐年递增,目前尚无根治方法。尽管糖尿病的药物治疗已经有10多年,但糖尿病没有完全被控制,仍然是世界范围内影响公众健康的重大和日趋严重的问题。本文就糖尿病的研究现状和超声介导载基因微泡空化靶向转染治疗糖尿病的研究进展作一综述。

1 糖尿病研究现状

有研究表明,糖尿病患者的总数预计将由2000年的1.71亿上升至2030年的3.66亿,65岁以上老人糖尿病患病率将持续增加。多年以来糖尿病的治疗主要是通过注射外源性胰岛素或口服降糖药来控制血糖,不幸的是这种治疗方法不能真正复制胰岛素的生理性血糖调节与分泌的功能,会导致低血糖的危险,不能对其并发症进行预防。所以,尽管糖尿病的药物治疗已经有10多年,但糖尿病没有完全被控制而且发病率逐年上升,仍然是世界范围内影响公众健康的重大和日趋严重的问题。新的治疗策略集中在通过胰岛移植或细胞再生补充缺失的胰岛细胞方面,理论上应该对大部分糖尿病类型均有效,胰岛移植的方法也存在诸多问题,受技术限制的原因,仅有几家大医院在开展,供体不足、需要免疫抑制治疗、大约1年后仍需再用胰岛素治疗。

2 超声靶向微泡致破(UTMD)介导基因转染的研究

UTMD技术是指在指定部位发射不同声强的超声波,当超声强度达到微泡爆破的阈值时,血液中的微泡发生破裂,产生微射流、冲击波使周围的血管壁或细胞膜表面出现可逆的或不可逆的穿孔,损伤血管内皮屏障,进而增加血管通透性,提高外源性物质到达特定部位的剂量,发挥相应的生物学效应。

1917年Rayleigh发表了题为“液体中球形空腔崩溃时产生的压力”的著名研究论文,为近百年来声空化研究奠定了理论基础。超声空化效应伴随强大冲击波、高速微射流、自由基的产生会使细胞损伤、破裂、DNA断裂,以及血液溶血、组织损伤及出血等。已有研究表明超声空化效应可促进靶向基因输送,可明显地提高外源基因的转染和表达,有望成为一种高效、安全、操作简便的无创治疗手段。

UTMD介导基因转染治疗技术发展时间较短,以超声微泡作为靶向载体,空化作用至微泡爆破后释放携带的基因进入细胞、血管及组织间隙等,能增强基因的转染效率,实现靶向治疗效果。这一技术目前主要应用于心脏、血管、骨骼肌及肝脏、肺脏和肿瘤的相关治疗,具有无创及可重复性等优点,已作为一种有效的非病毒载体基因转染的新方法,可降低系统给药的危险性,在不断的进一步研究中将不断优化,以适应不同的病症。

3 基因治疗糖尿病情况

随着分子生物学和分子遗传学的飞速发展,人们已开始从分子水平去研究、认识疾病,糖尿病的发生除环境因素外,一些基因在发病中起重要作用。在经历了40年的发展和进步之后,其运用早已不再局限于治疗单基因缺陷遗传病,随着新病毒载体的成熟运用,载送方式的不断改进以及治疗思路的不断扩展,基因疗法治疗糖尿病取得很大实验研究进展。虽然应用病毒载体靶向肝脏组织的胰岛再生实验在小鼠上很成功。但是在大动物如非人类灵长类动物上的研究则完全失败。究其原因主要有:(1)99%以上的病毒载体静脉注射后集中分布在肝脏;(2)胰腺是胰岛生存的自然环境,是胰岛再生的理想器官,而不是肝脏。Chan研究小组曾运用病毒载体对6只1型糖尿病狒狒进行治疗,结果没有1只成功,而且全死亡。目前NIH已经叫停所有关于以病毒为载体的靶向基因治疗糖尿病的这类项目。

据文献报道,UTMD将在以后的糖尿病治疗中起到不可忽视的作用,前期相关研究已证明了这一可能性。Grayburn等运用UTMD技术,有效地将腺病毒/质粒DNA/小RNA/蛋白质传输至大鼠胰岛、心脏或肝脏上。研究表明链脲菌素导致的糖尿病大鼠模型在UTMD作用下,促进了体内胰岛的再生。在随后的研究中又发现NKx2.2基因靶向微泡空化能促使胰岛细胞再生,并能有效控制外周血糖达3个月,靶向VEGF微泡结合超声空化能加强胰岛在小鼠肝脏移植的血管化和降糖功能。进一步研究发现以UTMD技术促进GLP-1基因转染,在没有毒性作用证据下,能使成年大鼠胰腺细胞胰岛增殖,并增加胰岛素的分泌,改进糖耐受性,使胰腺细胞胰岛质量增大。UTMD技术促进的基因传递表达是一过性的,但其导致的胰岛再生作用在基因表达消失后仍持续有效。

美国德州圣安托尼奥国家灵长类动物研究中心完成了1型糖尿病狒狒UTMD靶向基因空化治疗的初步实验,结果发现1型糖尿病狒狒模型治疗前胰岛细胞几乎不存在而细胞高表达,UTMD靶向GLP-1基因治疗后胰岛细胞出现表达,而且表达强度与质粒浓度有关,质粒剂量越高细胞在胰腺细胞中的比例也就越高,同时调节血糖的稳定能力也越强。

4 展望

UTMD介导基因治疗糖尿病的研究具有潜在的安全治疗优势,在啮齿动物的研究中也取得了一些重要的进展,但由于细胞在灵长类动物和人类的再生效率远低于啮齿类动物,因此这一技术能否应用于临床,仍需经大量的研究,找出合适的基因、载体及超声空化条件等决定性因素。此外,细胞再生的长期有效性和UTMD重复治疗所潜在的安全隐患也是今后的研究要面临的重大问题。鉴于此,在以后的研究中应重视学科间的交叉研究,相信在各种理论知识与实践经验的推动下,超声介导基因的靶向转染将成为临床治疗糖尿病的有效方法。

略,读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.03.002

R445.1

C

1671-0800(2016)03-0283-03

2016-02-25

(本文编辑:姜晓庆)

310009杭州,浙江大学医学院附属第二医院

黄品同,医学博士,中国医师协会超声医师分会介入超声专业委员会第一届主任委员、浙江省医学会超声医学分会副主任委员、浙江省超声质控中心常务副主任;担任多家专业杂志编委或特约审稿专家;发表各类文章160多篇,其中SCI论文30余篇,主编专著3部,副主编3部;多次受邀在国际会议上做专题报告,自2012年起连续三年受邀到美国召开的ICUS年会上做专题报告。Email:huangpintong@126.com

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