血清生化标志物在早孕期异常妊娠鉴别中的应用进展

王翠霞，董玉霞，王建玲，孙翠芬，杨静华，董晓瑜，王　艳

(河北省胸科医院，河北 石家庄 050048)



血清生化标志物在早孕期异常妊娠鉴别中的应用进展

王翠霞，董玉霞，王建玲，孙翠芬，杨静华，董晓瑜，王艳

(河北省胸科医院，河北 石家庄 050048)

血清；生化标志物；早孕；异常妊娠；鉴别诊断

早孕期流产在妇产科很常见,其中15%～20%的早期妊娠结局为自然流产。而异位妊娠虽然发病率低于自然流产，但往往给患者带来严重后果，甚至危及生命。根据统计，异位妊娠仍然是妊娠早期造成死亡的首位原因[1]。早孕期发生异常妊娠的常见原因有黄体功能不全、染色体异常、感染、血栓、抗炎抗体复合物等。虽然导致早孕期流产的因素众多，但内分泌因素在鉴别正常与异常妊娠中占有重要的作用。而其中又以孕酮和人绒毛膜促性腺激素(HCG)最为重要。近来关于鉴别早孕期异常妊娠的血清学标志物研究较多，发现除了β-HCG、孕酮水平外，早孕期血清 CA125 、胎盘生乳素(PAL)、雌激素、血清肌酸激酶(CK)、血管内皮生长因子(VEGF)等对早孕期妊娠的鉴别也占有重要的作用。现对早孕期正常及异常妊娠的鉴别诊断中的部分血清学指标进行综述。

1　HCG

HCG是卵巢分泌的一种糖蛋白，由α和β两个亚基。由于其α亚基与FSH等同源，因此临床上通常检测β-HCG水平来了解妊娠情况。β-HCG对妊娠的诊断有特异性。β-HCG水平用于鉴别正常及异常妊娠，需要观察β-HCG成倍增长所需的时间。若β-HCG倍增良好时，大多数妊娠的结局为正常宫内妊娠，而β-HCG倍增不良时，多数妊娠结局则为异位妊娠及胚胎停止发育。Condous 等[2]研究发现，血β-HCG>1 000 IU/L时诊断异位妊娠的灵敏度与特异度分别是21.7%(10/46) 和87.3%(420/481) ，而血β-HCG值为1500IU/L时用来确诊异位妊娠其灵敏度则达到15.2%(7/46)，特异度是93.4%(449/481)。另一学者Lozeau[3]则发现，观察β-HCG倍增并同时进行经阴道彩色多普勒超声检查，可明显提高诊断输卵管等异常妊娠的准确率，其灵敏度及特异度分别为96%和97%。Barnhart 等[4]认为，部分胚胎种植部位不确定的妊娠妇女血清β-HCG水平在48 h后仅增加53%，然而继续观察却发现，其妊娠结局为正常宫内妊娠。由此指出当β-HCG达不到成倍增长时，应联合其他检测方法来判定胚胎种植的部位，鉴别正常与异常妊娠，不能单一的依靠β-HCG的倍增情况，联合检测血清学标志物有助于提高确诊率。有学者同时测定尿HCG( iHCG) 及尿HCG蛋白( HCGRP) ，同时计算其比值(HCGRP/ iHCG) 。Lee 等[5]分析发现异位妊娠组HCGRP/iHCG)值明显低于正常妊娠组(P<0.01)，因此得出HCGRP/iHCG的比值可用来鉴别正常宫内孕与异常妊娠。当怀疑患者为异位妊娠时，治疗方案需个体化，Lozeau等[3]指出，若患者一般情况良好，而彩色超声多普勒未发现孕囊种植于宫腔内，应进一步观察β-HCG值情况。当血清β-HCG水平<1 500 IU/L，应在2 d后重复检查，并根据β-HCG倍增情况决定随后的治疗方法。另外，Shippey等[6]提议，当β-HCG倍增良好，而宫腔及双侧附件区经超声检查都不能发现孕囊，需警惕腹腔妊娠的可能性，建议联合全腹超声或影像学检测，以明确诊断。对于异位妊娠，Cabar等[7]建议，已经确诊为异位妊娠时，根据血清β-HCG水平的高低可以推断输卵管壁被侵入的深度，当β-HCG达到2 400 IU/L时，胚胎已经浸润输卵管的深度达到黏膜(灵敏度为82.8%，特异性达到85.5%)，若血清β-HCG为5 990 IU/L，则胚胎已经侵入全部输卵管壁，其灵敏度和特异度分别为82.6%和74.6%。临床工作中可根据浸润深度来决定是否手术治疗及手术时机。而在为异位妊娠患者选择保守治疗时，一定要积极检测β-HCG值，Fu 等[8]研究发现，即使当血清β-HCG已经低于10 IU/L，仍有可能发生输卵管妊娠破裂，因此必须定期复查血β-HCG水平，严密监测至其降低到正常水平以下。

2　孕激素

孕酮主要由卵巢的颗粒细胞合成，在妊娠8～10周稳定，单次测定即可明确早孕期孕酮水平。先兆流产、胚胎停止发育及异位妊娠等异常妊娠时血清孕酮水平较低，但孕酮水平与β-HCG值无直接相关性。孕酮水平在正常宫内妊娠与先兆流产及胚胎停止发育患者之间无明显差别，但在宫内妊娠组与异位妊娠组之间确有统计学差异，宫内妊娠组孕酮水平明显高于异位妊娠组[9]。Scheid等[10]报道当血清孕酮小于10 ng/mL，β-HCG低于1 500 IU/L时即有异位妊娠的可能。若孕激素水平在停经4周时低于5 ng/mL，则高度怀疑异常妊娠发生的可能，同时正常宫内孕停经第5周的孕酮水平应不低于10 ng/mL，而停经6周则应超过20 ng/mL。并且血中孕激素值在早孕4周时的变异较大，但随着停经时间的增加，变异则越来越少。Katsikis等[11]指出，正常宫内孕组与输卵管妊娠组和异常宫内孕组比较，输卵管妊娠组的孕酮水平明显降低，若以孕酮水平小于10.75 ng/mL作为诊断异位妊娠的上限，其灵敏度为85%，特异度同样达到85%。Murray等[12]认为，血清孕酮水平可用来鉴别正常妊娠与异常妊娠，当孕酮水平大于22 ng/mL时，妊娠结局多为正常，而孕酮水平低于5 ng/mL时，未发现正常宫内孕的患者。Fernandez等[13]和Lozeau等[3]也有相同的论点。血清孕酮水平检测可以预测胚胎发育的结局，甚至预测输卵管妊娠发生的概率，但并不能确诊异常妊娠。吴儆幻[14]对先兆流产组、难免流产组妇女血清孕酮进行检测，确定血清孕酮12.2 ng/mL为判断先兆流产治疗成功与否的临界值，认为低于该值保胎成功的可能性不大；而且孕酮在血循环中的半衰期小于10 min，而β-HCG的半衰期是37 h，故孕酮值的变化情况是衡量黄体功能和胎盘发育是否正常的一个可靠指标。综上所述，孕酮水平在诊断异常妊娠过程中有很重要的辅助指导作用，但其诊断异位妊娠的特异性低，不能作为临床特异性指标。

3　雌激素

正常情况下，在体内雌孕激素比例适当时，受精卵由输卵管平滑肌和纤毛协同作用运送到宫腔，这一平衡打破可致异位妊娠妊娠的发生。在妊娠6周前雌二醇主要来源于卵巢，6周后胎盘逐渐形成，雌二醇来源于胎盘。妊娠初期雌激素水平反映优势卵泡的质量和卵巢黄体的功能，受精后雌二醇水平逐渐超过排卵的域值，证明胎盘接替了卵巢黄体的功能维持继续妊娠。先兆流产、难免流产主要发生在妊娠第5～ 8周，是妊娠黄体逐渐被胎盘功能替代的时期。当胚胎发育不良或死亡时，雌激素产生减少[15]。雌激素水平降低后，子宫内膜中雌、孕激素受体含量减低，表明卵巢雌激素分泌不足是导致先兆流产、胚胎停育的原因之一。雌激素通过其受体(ER)发挥生物学作用。ER主要分ERα和ERβ两种亚型，广泛存在于免疫细胞中, 但其表达量在不同细胞甚至在同一细胞的不同分化阶段均有所不同。孕激素在一定雌激素水平上发挥作用，因此辅助生殖技术胚胎移植后通过补充一定量雌激素，可明显提高妊娠成功率。早孕组蜕膜上雌孕激素受体水平明显高于早期胚胎停育组，而复发性流产者雌孕激素受体明显减少。故用雌激素水平预测妊娠结局比孕激素更有意义。

4　CA125

CA125是卵巢肿瘤抗原标志物之一，其来源于体腔上皮及生殖道黏膜和卵巢。胎儿绒毛膜、羊水和母体蜕膜中均有大量的CA125[16]。 孕早期、产后即刻、有阴道流血并即将流产的妇女血清CA125水平明显升高, 提示蜕膜细胞破坏和滋养层细胞分离是母体血清CA125的主要来源[16-17]。早孕期异常宫内妊娠的患者，其血中CA125 值明显增高。先兆流产的症状之一为阴道出血，而发生出血的原因则为蜕膜中部分细胞发生破坏所致，细胞被破坏后释放CA125并进入到孕妇血液循环中，使母体血清CA125升高。患者流血量多，说明细胞破坏也多，流产发生的几率就越高[18]。通过对正常宫内妊娠和异常妊娠组患者进行比较，血清CA125浓度差异无统计学意义(P>0.05)，但破裂型输卵管妊娠组和未破裂型输卵管妊娠组比较差异有统计学意义(P<0.01)。Maltyaliogln等[19]因此指出，在未进行处理的输卵管妊娠患者中，持续监测血清CA125水平可用来辅助鉴别输卵管妊娠发生破裂的可能性。CA125是较稳定的血清学指标，随着血清CA125值的升高，输卵管妊娠包块的直径逐渐增大[20]。因此血中CA125浓度可用于宫内异常妊娠与输卵管妊娠的鉴别。当血清CA125等于41.9 kIU/L时，用来诊断异常妊娠其灵敏度为80%，特异度为87%[21]。

Guvendag等[20]研究发现，经阴彩色多普勒测量输卵管妊娠囊的直径分别为小于2 cm、2～4 cm 和大于4 cm时，血清CA125浓度分别为(14.7±15.2)IU/mL、(28.5±21.1)IU/mL和(67.3±45.4)IU/mL(P<0.001)，血清CA125值越高，输卵管妊娠的孕囊直径越大，输卵管妊娠患者的血清CA125值与输卵管妊娠包块的直径呈线性相关。

5　CK

人体大部分组织中都存在CK。当人体受到损伤，细胞被破坏，组织发生缺血时，CK进入血液中，血中CK增多。在发生输卵管妊娠时，因胚胎着床部位位于输卵管，造成其局部肌层受损，CK释放进入血液，其活性会明显增高。 因此，血清CK值可用作诊断异位妊娠的血清学指标。Develioglu等[22]认为在异位妊娠胚胎着床的部位不同时，CK水平不一，通过观察发现，胚胎着床于输卵管峡部时比着床于输卵管壶腹部的CK浓度高(P=0.011)。输卵管妊娠发生破裂的患者血清CK值比异位妊娠未发生破裂及正常宫内孕的患者高。Katsikis等[23]则指出，检测CK的同工酶可能更有诊断价值，输卵管妊娠组与异常宫内孕组和正常宫内孕组比较，CK同工酶比率(CK-MB/CK)差异有统计学意义(P<0.001)。

6　胎盘生乳素PRL

PRL由垂体及垂体外细胞产生，主要在催乳素细胞中表达，在蜕膜化的子宫内膜、卵巢及胸腺等组织中也有表达，人类的第6号染色体上有其合成基因。PRL一方面能促进乳汁分泌，另一方面有一定的免疫功能，当PRL与其受体结合后即有生物学功能。研究发现蜕膜化的子宫内膜细胞有PRL的受体(PRLR)，说明PRL能在蜕膜局部发挥生物学功能。PRL与生殖关系密切相关，可维持妊娠后黄体。蜕膜细胞生长及黏附需要一定量PRL，影响着胚胎着床和发育[24]。胚胎着床后，子宫内膜间质细胞发生蜕膜变，其蜕膜样变的程度越高，PRL的量越多，两者呈正相关。孕酮及雌二醇均可使ESC发生蜕膜样变并发生作用，但孕酮在这一过程中发挥主要作用，而雌二醇为次要作用[25]。正常宫内妊娠组与异常宫内妊娠组比较，血清PRL以及子宫内膜的PRLR蛋白水平显著不同，正常宫内妊娠组明显增高。因此，血清PRL结合孕酮水平可以作为鉴别宫内正常妊娠与胚胎停育的血清指标之一。

7　VEGF

VEGF有多种功能，而其最主要的作用发生在血管内皮细胞。高浓度的VEGF与许多生殖过程有关如：卵泡的生长过程、子宫内膜的增生过程以及早孕期妊娠黄体的维持和囊胚着床过程等。某些病理妊娠时可出现VEGF的升高或其他异常。VEGF可作为宫外孕的诊断标志之一。Felemban等[26]报道，将研究对象分为宫内正常妊娠组、胚胎停育组与输卵管妊娠组，比较3组的VEGF水平后得出结论，把VEGF水平为200 pg/mL作为鉴别异位妊娠与正常宫内孕的截断点，其灵敏度为88%，特异度为100%。但是VEGF水平不能鉴别宫外孕和6周时的先兆流产，所以不能用来鉴别异位妊娠。而若联合测定VEGF及血清孕酮水平及A(PAPP-A)，Mueller等[27]提出应计算VEGF/PAPP-A×孕激素的具体数值，并以此作为诊断输卵管妊娠的标志物，其灵敏度可显著增高。Daponte等[28]分析了胚胎停育和输卵管妊娠患者血中PAPP-A和VEGF的水平后得出结论：虽然PAPP-A 在鉴别胚胎停育和输卵管妊娠之间无明显作用，但是当VEGF在174 pg/mL水平时，作为鉴别输卵管妊娠与胚胎停育等的血清学标志物，其灵敏度及特异度最高。

8　T辅助细胞因子

T细胞因子包括Th1与Th2，近年来，这两种细胞因子越来越受到关注。Th1与Th2水平与自然流产关系密切。在淋巴细胞以及子宫内膜等方面的表达与胚胎发育的关系方面， Th1可导致胚胎停止发育，而细胞因子Th2则对正常妊娠的维持有重要作用。从血清及淋巴细胞水平Th1及Th2的表达中可见，有自然流产史的早孕妇女与正常早孕妇女比较，Th1及Th2水平不同，有先兆流产史的早孕妇女血清及淋巴细胞中的Th1高于正常宫内妊娠的妇女，由此推断，细胞因子Th1可作为诊断指标预测妊娠结局。已发现胎盘生乳素对维持Th1/Th2的平衡有重要作用，另外胎盘生乳素还有其他多种作用[29]，它可特异性的影响Th1型细胞免疫反应。另外，PRL还能调节自然杀伤细胞的活性，用以维持妊娠。联合PRL及T细胞辅助因子，可预测妊娠结局。

综上所述，在早孕期诊断和鉴别诊断工作中，上述几种血清标记物都有一定临床指导价值，但单独使用意义不大。为了达到明确诊断的目的，联合多种生化标志物测定同时结合临床症状、体征及超声检查等，才能明确诊断。建立一个灵敏度高及特异度高诊断方法，才能在临床工作中有很好的指导作用。

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王艳，E-mail:1326753406@qq.com

2014年度河北省医学科学研究重点课题计划项目(ZD20140385)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.040

R473.71

A

1008-8849(2016)17-1933-04

2016-01-20