运动对改善糖尿病患者血管并发症的有益作用

刘丹 赵威 综述 高炜 审校

(北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室，北京100191)



运动对改善糖尿病患者血管并发症的有益作用

刘丹 赵威 综述 高炜 审校

(北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室，北京100191)

糖尿病正在全球逐渐蔓延开来。据统计[1]，2015年全世界成人糖尿病患者总数为4亿1千5百万，并且这一数值仍在不断增加，预计2040年将达到6亿4千2百万，全球患病率约为10.4%。糖尿病造成的血管病变是其主要并发症，包括微血管病变和大血管病变，而后者导致的心脑血管疾病以及周围血管病变，是2型糖尿病患者的主要致残、致死原因。

运动治疗是糖尿病综合治疗的重要组成部分。2010年美国运动医学会(American College of Sports Medicine，ACSM)和美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)共同更新的糖尿病运动指南中提出[2]：2型糖尿病患者应该每周至少3 d，完成至少150 min中等强度至高强度的有氧运动，以及每周应至少进行2～3 d中等强度至高强度的抗阻训练。其中，对于年龄在40～60岁的中年人，中等运动强度为代谢当量(metabolism equivalents，MET)介于4.0～5.9，而大强度时MET介于6.0～8.4[3]。

1 运动改善糖尿病患者心血管风险与预后的临床研究

多数观察性研究证实，运动对糖尿病患者血管并发症具有有益作用。

1.1 降低病死率

Hu等[4]进行的一项前瞻性随访3 708例2型糖尿病患者的研究发现，每周进行>4 h的步行、踏车中等强度运动，或>3 h的跑步、游泳高强度运动，2型糖尿病患者总死亡率和心血管病病死率均下降，而且这一保护作用不受身体质量指数(body mass index，BMI)、血压、血总胆固醇水平或吸烟等因素影响。此外，欧洲一项纳入了5 859例2型糖尿病患者的前瞻性队列研究结果表明[5]，相比长期久坐而不运动的患者，每天运动>1 h或从事体力劳动工作的患者其全因死亡率(HR0.62,95%CI0.49～0.78,P<0.01)和心血管疾病病死率(HR0.51,95%CI0.32～0.81,P=0.04)均降低。运用meta分析，Kodama等[6]总结了1991～2011年发表的17项关于糖尿病患者运动与病死率的队列研究。该研究将不同队列中进行最大与最小运动量的亚组进行比较，分析结果表明：运动量较大的糖尿病患者具有较低的全因死亡率(RR0.61,95%CI0.52～0.70)，且线性回归分析提示，每增加1 MET× h/d的运动量，糖尿病患者全因死亡率降低9.5% (5.0%～13.8%)。

1.2 降低血管病变发生率

Kodama等[6]的meta分析还表明：运动可以降低糖尿病患者心血管病发生率(RR0.71,95%CI0.60～0.84)，而每增加1 MET× h/d的运动量，糖尿病患者心血管疾病发生率降低7.9%(4.3%～11.4%)。此外，Blomster等[7]进行的一项纳入11 140例2型糖尿病患者的队列研究表明，规律地进行快走、网球、跳舞或慢跑、游泳等中度-高强度体力活动，能直接降低2型糖尿病患者心源性猝死、急性心肌梗死等心血管事件(HR0.78,95%CI0.69～0.88,P<0.000 1)和眼底、肾脏微血管病变(HR0.85,95%CI0.76～0.96,P=0.010)的发生率。这一研究提示中度-高强度的运动可以降低糖尿病大血管和微血管病变的发生率。

1.3 降低危险因素

除直接降低2型糖尿病患者血管病变发生率以外，Blomster等[7]的研究发现运动对糖尿病患者心血管危险因素的控制起到了有益作用。该研究表明：相比久坐或只进行轻微活动，进行中度-高强度运动的糖尿病患者具有较低的收缩压、BMI和三酰甘油水平和较高的肌酐清除率(P<0.000 1)，这提示了中度-高强度的运动可以改善心血管危险因素。此外，一项日本的多中心横断面研究表明[8],运动与2型糖尿病患者血糖控制和心血管危险因素存在剂量依赖关系，包括BMI、腰围、三酰甘油、空腹血糖、高密度脂蛋白、超敏C反应蛋白等，但该研究并未发现运动与收缩压或低密度脂蛋白间的显著相关性。

2 运动改善糖尿病患者血管并发症的机制

2.1 抗氧化应激

多数研究表明，糖尿病与氧化应激产生的细胞损伤有关。氧化应激是指机体遭受有害刺激时，自由基的产生与抗氧化防御之间的失衡所导致的组织损伤。过度热量摄入或运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，导致不同组织及细胞内的氧化应激[9]。胰岛β细胞发生氧化应激可以导致胰岛素的功能降低[10-11]，而肌肉和脂肪组织的氧化应激可以导致外周组织产生胰岛素抵抗，是发生糖尿病的主要机制[12]。此外，内皮细胞的氧化应激可以导致内皮功能失调，引起动脉粥样硬化，是发生心血管疾病的主要机制[13-14]。不同组织产生的氧化应激之间又可以相互影响而加重损害。氧化应激导致组织损伤存在不同的通路[15]。Nishikawa等[16]的研究表明，蛋白激酶C通路激活通过影响基因表达，导致内皮型一氧化氮合酶表达减低，促进内皮素、血管内皮生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂、β转化生长因子、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、核因子-κB等表达增加，从而进一步激活血管内促炎基因的表达。Brownlee等[17]发现糖化蛋白终末产物(advanced glycation end products,AGEs)可以修改细胞内基因转录蛋白，或扩散到细胞外基质修改层粘连蛋白、纤维蛋白等细胞外蛋白，干扰细胞与胞外基质的信号交流。AGEs还可以修改白蛋白等血液中的蛋白质，导致其与巨噬细胞上的AGEs受体绑定，刺激生成生长因子和促炎细胞因子。此外多元醇通路、氨基己糖通路等传导通路的激活可导致还原性物质消耗增多和再生减少，造成氧化应激失衡[18]。

线粒体毒物兴奋效应(mitochondrial hormesis)是指线粒体超氧化物生成增加所产生的有益作用。最早发现于当细胞暴露在重金属等毒素时线粒体呼吸的急性增加[19]。Calabrese等[20]提出毒物兴奋效应可以解释运动改善氧化应激的机制。当运动训练时氧化应激水平上升，不同组织的抗氧化防御系统功能上调。规律骨骼肌练习所产生的低-中量活性氧对机体有益，是机体对低剂量毒物暴露后做出的有利的生物学反应，可使抗氧化/氧化损伤修复酶活性增加，增加机体的抗氧化应激能力，并降低氧化损伤水平。同时运动时肌肉产生的活性氧可以刺激磷酸腺苷活化的蛋白激酶和磷酸化的内皮型一氧化氮合酶生成增加，增加游离脂肪酸氧化以及改善内皮功能[21]。

2.2 抗炎症反应

炎症反应被认为是导致糖尿病和促进糖尿病血管并发症进展的主要机制之一[22]。肥胖和糖尿病患者脂肪组织被单核细胞浸润而处于慢性炎症状态，促进其产生脂肪细胞因子，在肌肉、肝脏及动脉等组织产生毒性作用，称为脂毒性作用[23]。脂毒性作用主要通过促进炎症因子和抑制抗炎因子释放两方面作用刺激机体炎症反应的发生和发展。Dandona等[24-25]研究表明，脂肪细胞和浸润的巨噬细胞可以释放肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等炎症细胞因子，这些细胞因子通过激活核因子-κB、c-Jun氨基末端激酶和p38分裂原激活的蛋白激酶等传导通路介导炎症反应发生[26-27]。Kadowaki等[28]的研究表明，脂毒性作用可以减少脂联素等具有抗炎作用的脂肪细胞因子的释放，而脂联素是一种抑制炎症反应的细胞因子，其减低与内脏肥胖和胰岛素敏感相关。此外，脂毒性作用还可以增加C反应蛋白等急性时相反应物[29-30]，增加血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子等黏附分子的释放，促进白细胞浸润至炎症部位，从而促进炎症反应的发展[31-32]。

除脂毒性作用外，糖尿病患者的高糖血症可以通过增加内皮细胞损伤，促进微血管通透性和增加TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子释放介导氧化应激，促进炎症反应，从而导致糖尿病及其血管并发症[33]。

运动产生抗炎作用的机制类似于抗氧化应激中的细胞毒效应，即运动过后可以产生短期的炎症反应，表现为白细胞增多和血清C反应蛋白增加。这种由于急性运动时相产生的炎症反应可以引起氧化应激突然增加，使机体在接下来的长时间内产生适应性的抗炎作用[34-35]。而长期规律的运动可以降低TNF-α、IL-6、C反应蛋白等炎症因子水平，同时增加IL-4、IL-10、脂联素等抗炎物质水平[36]。Starkie等[37]研究表明，运动可以通过使肌肉释放IL-6从而抑制内毒素介导的TNF-α的产生，直接抑制血管粥样硬化的发展。Simpson等[38]的一项纳入8项随机对照临床试验的系统综述表明，运动可以使血清中脂联素水平升高38%。而O’Leary等[39]的一项临床试验表明，进行12周规律有氧运动干预后糖耐量异常的肥胖患者体内脂联素受体mRNA水平上调。此外，de Lemos等[40]的动物实验表明，运动使TNF-α等炎症因子在Zucker糖尿病大鼠的胰腺累积量减少，提示运动对于糖尿病的病理生理中炎症因子造成的胰腺内分泌功能损伤有保护作用。

2.3 运动改善糖尿病血管并发症的其他机制

除抗氧化应激和抗炎症反应外，运动还可以通过改善血管内皮功能和增加胰岛素敏感性，减少糖尿病血管并发症的发生[41]。在动物试验中，Freitas等[42]发现运动训练可以增加糖尿病鼠的冠状动脉血液流速并降低血管阻力，提示运动对长期高糖血症造成的器官损害起保护作用。Tanaka等[43]研究表明运动可以通过增加血压和心率对大血管平滑肌起到拉伸作用，从而改善血管顺应性和弹性。而通过测量颈动脉和股动脉的脉搏波传导速度，Funck等[44]发现进行较多体力活动的糖尿病患者具有较低的脉搏波传导速度值，提示运动可能通过改善动脉僵硬程度降低心血管疾病风险。此外，临床研究表明[45]，运动训练可以使冠心病患者的血管压力反射敏感性和心率变异增加。而Grise等[46]通过动物实验证实，运动可以维持副交感神经敏感性而抑制血管交感紧张，改善心血管自主神经功能。

3 总结

综上所述，中国乃至全世界糖尿病患者数量正在与日俱增，糖尿病造成的血管并发症是导致患者死亡的主要原因之一。运动治疗作为糖尿病治疗方案中重要的一环，具有改善糖尿病患者血管并发症的有益作用，主要通过抗氧化应激、抗炎症反应等机制减少血管并发症的危险因素和降低发生率，抑制和减缓糖尿病血管并发症的形成，并可直接降低糖尿病患者的病死率。因此应当提倡糖尿病患者在医生指导下规律运动，从而改善糖尿病患者的生活质量，提高生存率。

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Beneficial Effects of Exercise on Vascular Complication in Diabetic Patients

LIU Dan,ZHAO Wei,GAO Wei

(DepartmentofCardiology,PekingUniversityThirdHospital,KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth,KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences,MinistryofEducation,BeijingKeyLaboratoryofCardiovascularReceptorsResearch,Beijing100191,China)

首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015047)

刘丹(1991—)，在读博士，主要从事心血管内科研究。Email:liudan511@sina.com

赵威(1978—)，副教授、副主任医师，博士，主要从事心脏康复与二级预防研究。Email: beate-vv@bjmu.edu.cn

2016-02-19

2016-04-14