低舒张压与心血管疾病关系的研究进展

罗富健 综述 黄建凤 审校

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院 国家心血管病中心 流行病学教研室，北京 102308)



低舒张压与心血管疾病关系的研究进展

罗富健 综述 黄建凤 审校

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院 国家心血管病中心 流行病学教研室，北京 102308)

美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第八次报告(JNC8)[1]一经公布，即在全球范围引起了广泛关注，同时也引发了巨大争论。争论的主要集中点之一为：是否有足够证据支持超过60岁的人群治疗启动及目标收缩压(systolic blood pressure，SBP)由140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)放宽至150 mm Hg。事实上，不仅是老年高血压患者，还包括合并冠心病、糖尿病、脑卒中的高血压患者等，他们在降压治疗过程中的降压启动及目标值一直是近年来备受关注的话题[2]。

20世纪70年代末就有学者提出降压过度，尤其是舒张压(diastolic blood pressure，DBP)降得过低，会增加心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)并发症的风险。1993年JNC5指出，当血压(尤其是DBP)下降到一定程度后，发生CVD的风险反而会增加，即产生J 型曲线现象[3]。现以DBP与CVD关系的争论为切入点，以一些大型临床试验结果为基础，对降压过程中低DBP与CVD的关系做一综述，同时紧密结合中国高血压人群的特点，为指导临床降压治疗提供帮助。

1 低DBP与CVD关系的争论

1.1 争论的由来及进展

DBP降压目标值的争论始于1979 年，Stewart[4]提出DBP降得过低会增加病死率,他在一项对169例高血压患者进行的回顾性研究中发现，DBP<90 mm Hg的患者与DBP在100～109 mm Hg的患者相比，心肌梗死的相对风险增加5倍。随后Cruickshank等[5]对939例接受治疗的高血压患者随访10年的数据分析后发现，DBP在85～90 mm Hg范围内缺血性心脏病的发病率最低，DBP高于或低于这个范围并发症均明显增多,且与SBP无关。进入21世纪后，Boutitie等[6]在2002年对7个随机临床试验(共4 0233例原发性高血压患者)进行荟萃分析，发现降压治疗过程中若患者DBP<80 mm Hg，则全因死亡和CVD死亡均增加，事件的发生率与所使用的药物和SBP均无关。随后几个大型临床研究均验证了DBP 与CVD间的J型曲线关系。然而也有不少研究结果呈现了相反的观点。1998年在《The Lancet》杂志上发表的理想血压计划(Hypertension Optimal Treatment，HOT)研究[7]的结果表明，DBP降至82.6 mm Hg(与下降至85 mm Hg相比)可明显减少CVD风险，并且当DBP 继续降至70 mm Hg后，CVD的发生率仍没有增加，引出了DBP降压治疗目标值“越低越好”的理论。2002年Glynn发表于《Hypertension》的研究指出在男性和女性人群中更低的血压水平意味着更低的CVD风险，并未观察到J型曲线的存在[8]。随后许多研究结果报道都强调了降压“越低越好”，各大临床指南亦都充分强调强化降压治疗的益处。长期以来人们对于DBP降压目标值存在不少争议。

1.2 新的证据

近两年同样有不少研究指出降压治疗过程中存在J型曲线现象,2013年Tringali等[9]的一项研究(纳入了14 270例研究对象)结果表明，DBP降至70 mm Hg以下会增加全因死亡率。2014年由Shu等[10]发表于《Atherosclerosis》的一项研究显示，DBP与冠状动脉侧支循环的关系类似于DBP与CVD间的关系，DBP降至65 mm Hg以下会明显增加不良事件的发生率。2014年Campbell等[11]的研究指出，CVD的风险标志物N末端脑钠肽原和DBP 之间存在J型曲线关系，并且这种关系是由于一些临床指标(包括脉搏、心房颤动、血红蛋白和肾小球滤过率等)改变引起的，而并不是降低DBP本身的作用。目前，大量的实验室资料及临床研究均证实了低DBP能够增加CVD发生风险。DBP水平与CVD发生风险可能存在一种“J型关系”，降压治疗已不再是盲目的“越低越好”，而是趋于理性。

2 低DBP与合并冠心病的高血压患者预后的关系

高血压是冠心病最常见的危险因素，合理的降压治疗对于预防冠心病至关重要。同时，对合并冠心病的高血压患者进行降压治疗也能很好地改善预后。然而许多合并冠心病的高血压患者的降压治疗并未达到预期的效果，一方面可能与血压控制不理想相关,另外一方面可能是降压过度增加了CVD并发症的风险。

2010年Bangalore等[12]对TNT研究的冠心病患者进行了5年的随访，结果发现冠心病风险发生率最低的血压值为146.3/81.4 mm Hg，DBP高于或低于81.4 mm Hg，冠心病风险发生率都增加。2015年Verdecchia等[13]发表于《Hypertension》的一项研究表明，相对于基线血压值，血压降低34/21 mm Hg与降低7/6 mm Hg相比并不能明显降低心肌梗死的风险。

越来越多实验证实了冠心病患者降压治疗过程中存在J型曲线现象，其在DBP上尤为明显，其机制可以理解为心肌的血供更多依赖心脏舒张期灌注，DBP降得过低会使心脏舒张期的有效灌注不足，可引起血流减少和潜在的心肌缺血。由此可见，合并冠心病的高血压患者，DBP过度降低可能不利于CVD的预后。

3 低DBP与合并糖尿病的高血压患者预后的关系

美国高血压指南第7 版(JNC7)[14]和欧洲高血压指南(ESH 2007)[15]建议合并糖尿病的高血压患者降压治疗的主要目标是尽一切可能使血压<130/80 mm Hg；而不久前公布的JNC8则推荐[1]：在年龄≥18岁的糖尿病患者中，在SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg时起始药物治疗，将血压降至140/90 mm Hg的目标值。从近些年的高血压防治指南不难看出，对于合并糖尿病的高血压患者的血压控制还存在一些争议，并且JNC8并未强调合并糖尿病的高血压患者强化降压治疗的益处。

2010年缬沙坦和那格列奈治疗葡萄糖耐量异常的研究(Nateglinide And Valsartanin Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research，NAVIGATOR)对9 306例合并糖耐量减低的CVD或者具有CVD高危因素的患者进行为期6年的试验，结果显示虽然强化降压组比常规降压组血压进一步降低了2.5/1.4 mm Hg，但CVD风险并未明显降低[16]。2012年Vamos等[17]的研究表明，在126 092例新诊断患2型糖尿病的研究人群中，强化降压(<130/80 mm Hg)与提高生存率无关，并且降压过度反而会增加全死因亡风险。

在目前强化降压获益证据不足的情况下，对于合并糖尿病的高血压患者，不仅要强调降压达标，还必须把握好降压幅度和速度，保持平稳降压以保障器官足够的血流灌注，这样才能更好地保护靶器官，减少心脑血管意外的发生[18]。

4 低DBP与老年人CVD预后的关系

高血压是老年人的常见病和多发病,控制好老年人的血压是促进老年人健康的重要手段。老年人高血压主要表现为SBP增高,DBP不增高或者增高不明显，甚至会有轻度的降低。流行病学调查显示：DBP在50岁之前与SBP一样是呈渐增的趋势,此时DBP 是心、脑血管疾病的最重要危险因子；50～60岁是过度期，这时SBP 的预测作用和DBP的作用相似；而到了超过60岁，SBP继续升高而DBP不再升高,甚至会有轻度的降低[19]。因此，老年高血压患者中有很大比例的单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)患者。

老年单纯收缩期高血压计划(Systolic Hypertension in the Elderly Program,SHEP)是对老年ISH患者进行的降压研究[20]，研究结果发现若DBP过度降低，脑卒中、冠心病等各种CVD发生率反而增加，当DBP降至70 mm Hg时CVD风险已明显增加，若低于50 mm Hg，则风险增加2倍。2009年日本一项研究[21]对超过80岁的老年高血压患者进行随访，结果发现DBP<70 mm Hg时死亡风险明显增加。而Franklin等[22]最近的研究也表明，DBP<70 mm Hg的ISH患者，与DBP在70～89 mm Hg的ISH患者相比，不仅冠状动脉风险增加，心力衰竭和缺血性卒中的风险也明显增加。

Framingham相关研究[23]证实了低DBP是CVD发生的危险因素之一，而且其机制很可能是通过增大脉压差从而增加了患者的疾病风险。与此类似，近年来的研究认为低DBP与老年高血压患者CVD事件的关系反映的是动脉硬化与CVD的关系。低DBP与CVD风险的关系应该归结于脉压差的增大(即DBP与CVD风险与病死率的关系还应联合考虑SBP的影响)，实际上脉压差才是CVD最好的预测因子[24-27]。综上，低DBP与老年高血压患者CVD风险关系的机制尚存在争议，但更重要的是，无论老年高血压患者是否正在接受降压治疗，临床医生都不能对老年高血压患者“DBP过低”这一现象掉以轻心。

5 降压治疗过程中DBP与CVD间J点的讨论

随着DBP与CVD间J型曲线关系证据的不断完善，强化降压的理念受到了巨大的冲击，尤其是不同人群中究竟该如何选择降压目标值，成为了临床医生们面临的难题。综合以上临床实验的结果，Bangalore等[12]指出合并冠心病的高血压高危患者DBP的J点为81.4 mm Hg；合并糖尿病的高血压患者应把握好降压幅度和速度以保持平稳降压。而对于老年高血压患者，虽然存在DBP较低的生理现象，但在降压过程中若出现DBP<70 mm Hg的情况[22]，临床医生对此不能掉以轻心。当然，由于不同种族、地区、疾病状态的人群DBP均有差异，因此还需要更多的具有针对性的随机临床试验来探讨降压过程中合适的DBP水平或者安全范围。

6 存在的问题及研究方向

目前，越来越多的临床研究均证实了低DBP与CVD风险的增加有关，它们之间的J型曲线现象也逐渐得以印证。然而，关于DBP与CVD之间J型曲线的关系还存在不少问题和争议。

低DBP与CVD之间可能存在反向因果关系[28]。也就是说合并CVD的高血压患者的心脏功能受损可能会引起DBP的降低。两者的关系是先有CVD导致心功能受损，从而引起DBP低，而并不是低DBP增加CVD的风险。因此，降压治疗过程中低DBP与CVD之间的因果关系仍需要更多的前瞻性研究来证实，才能很好地用于临床指导。其次，DBP在不同群体中具体安全范围的确定也具有重要的临床指导意义。Messerli等[29]曾指出，当血压为0 mm Hg时，患者的病死率将会是100%，因此与其争论DBP与CVD之间的J型曲线关系是否存在，更重要的是通过更多研究来确定降压过程中J点的血压水平或者安全范围。

7 低DBP与CVD关系给降压治疗带来的启示

《中国居民营养与慢性病状况报告2015》发布资料[30]显示，2012年中国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%。根据2010年第六次中国人口普查数据，测算中国高血压患者为2.7亿，且知晓率、治疗率、控制率均较低。同时，伴随人口老龄化进程的加快，高危患者尤其是单纯收缩期高血压、合并冠心病及脑血管病的老年高血压患者将会日益增加。随着DBP过低与CVD风险增加有关的证据逐渐增多，在循证医学的指导下遵循个体化的治疗方案显得尤为重要，既要降低血压，又不能盲目过度降压。在对合并冠心病、糖尿病或老年高血压患者等高危人群进行降压治疗时须格外谨慎，不能对低DBP现象掉以轻心。另外，在降压药物的选择上，应该优先考虑降压效果平稳、药效持久、低血压症状发生率低、能够降低脉压的降压药物。

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[30] 《2015中国居民营养与慢性病状况报告》正式发布[EB/OL].http://www.labagd.com/Item/14257.aspx.

Research Progress of Relationship Between Low Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Disease

LUO Fujian,HUANG Jianfeng

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,CAMSandPUMC,Beijing102308,China)

国家自然科学基金(2016-gz19)

罗富健(1991—)，在读硕士，主要从事心血管病流行病学研究。Email:luofujian@163.com

黄建凤(1957—),副主任医师，学士，主要从事动态血压及心血管流行病学研究。Email:jianfhuang@sina.com

2016-02-25

2016-04-12