埃博斯坦畸形诊治进展

杜睿 杨丹 陈玉成 综述

(四川大学华西医院心内科，四川成都610041)



埃博斯坦畸形诊治进展

杜睿 杨丹 陈玉成 综述

(四川大学华西医院心内科，四川成都610041)

埃博斯坦畸形(Ebstain anomaly, EA) 是一种罕见的先天性疾病，在出生婴儿中发病率为20万分之一，在先天性心脏病中的比例不到1%[ 1-2]。尽管发生率低，由于部分患者会自然存活至成年，同时，EA患者常合并心律失常或心力衰竭，因此在成人心脏病患者中也会见到。EA由于畸形程度不等，临床严重度以及表现不一，同时治疗方式的选择极具挑战。现对当前EA诊断评估以及治疗的最新认识和进展做一综述，旨在提高大家对这一罕见但覆盖儿童到成人的心脏疾病的认识。

1 EA解剖及病理分型

正常三尖瓣由隔瓣、前瓣和后瓣共同组成。在EA患者中，三尖瓣和右室发生系列改变。主要改变包括[1,3]：三尖瓣隔瓣和后瓣与右室肌壁粘连，附着点明显下移，而前瓣下移罕见，功能三尖瓣瓣环向心尖和右室流出道移动；房化右室明显扩大；三尖瓣前瓣冗长纤细，多与右室肌小梁存在粘连和牵拉，三尖瓣前瓣多有裂隙；右室房室环明显扩大伴随明显三尖瓣反流。尽管EA主要累计三尖瓣和右室，但是基于其发病机制的复杂性，合并其他先天性畸形和疾病并不少见，如83.5%患者可合并房间隔交通，少数患者也可合并室间隔缺损，肺动脉瓣狭窄或闭锁，合并法洛四联症乃至合并主动脉缩窄。近年研究发现，EA患者也可能合并左室心肌疾病如左室致密化不全[4-6]，这些合并病理改变提示EA发病机制远比想象复杂，其根本的原因以及机制值得未来深入研究。

根据EA畸形特征和病理改变，目前对EA的分型主要反映其三尖瓣发育以及右室心肌功能改变特征分型[7]。但目前为止，尚无一种统一而简单准确的分型方法能够完全反映EA的病理生理。Carpentier分型是一种经典的EA 分型方法，简单明了。Carpentier A 型：功能右室容积足够；Carpentier B型：隔瓣及后瓣明显下移，前瓣活动度正常，没有明显牵拉；Carpentier C型：前瓣发育不佳，牵拉明显，活动度不佳；Carpentier D型：瓣膜明显移位至右室流出道，功能右室发育不佳，流出道伴有梗阻。Celermajer 等提出的EA严重度的定量分型成为另一种较为公认的分型方法。其分型方法主要基于超声心尖四腔心切面，根据右房及房化右室面积与功能右室和左房室面积之比计算，并根据比值大小分为1～4级，比值<0.5为1级、比值0.5～1.0为2级、比值1.0～1.5为3级、比值>1.5为4级。基于此分型法的分级与疾病预后有一定的相关性。比值>1.5 病死率100%，而在新生儿中比值>1.0病死率也是100%。关于EA严重度分型方法还值得进一步研究，以优化未来的手术决策及预后[3,8]。

2 EA的病理生理

EA患者中由于正常的右室结构发生改变，右心室功能不全存在，同时三尖瓣多合并有大量反流，因此肺动脉前向血流减少。同时，由于房化右室存在，但是房化右室往往扩张，进一步起到储血功能，导致前向血流进一步减少。基于EA严重度不同，其病理生理严重度也不等。如三尖瓣下移畸形比较轻，三尖瓣反流轻，患者可多年无临床症状，而对三尖瓣畸形严重合并重度三尖瓣反流，血流动力学影响较为明显。房化右室扩大，多伴随有心肌退化及纤维化，后期可导致传导系统受累出现不同程度的传导阻滞。当EA合并有旁道存在时，常发生预激综合征[3,8]。EA主要累及右室，但左室功能也常受累。当左室收缩功能受损时，患者临床疾病严重度增加，围手术期病死率会显著增加[9]。目前，左心功能受损的机制仍不清楚，右室扩大后通过心室间相互作用，左室受压后功能受损以及可能左室纤维化重构发生均是导致左心功能受损的重要机制；但是对左心功能不全发生的深入机制尚需进一步研究。

3 EA的分子遗传研究进展

EA的病因机制并不十分清楚，其发生主要是在胚胎发育期，心室内膜与瓣膜组织分层障碍导致。基于大部分EA患者均为散发，因此很难确定其遗传机制。目前认为遗传、发育以及环境因素相互作用可能是EA的发病机制。在一项较大规模EA患者家族一级亲属调查中未发现家族性EA，但是在少数一级亲属中有先天性心脏病发生。既往也曾报道过心脏转录因子NKX2.5突变与EA有关，10p13-p14及1p34.3- p36.11基因缺失可能与EA发病有关[1]。近期研究发现EA与心肌致密化不全有关。在一项研究中对123例EA患者进行了MYH7基因测序，发现有8例患者存在MYH7基因突变，其中6例合并左室致密化不全。MYH7是编码肌节蛋白主要基因之一，因此这就提示EA发病机制可能与心肌病的突变基因间存在有某种内在联系[10-13]。

4 EA影像诊断和评价的研究进展

EA患者临床表现多无特异性，大部分成年患者可能在较长时间没有明显症状，因此，在EA诊断及评价中必须依靠有效的影像诊断技术。近年各种影像技术的发展对EA诊断、严重度评价以及预后判断发挥了重要作用。同时，也加深了对EA疾病病理生理的认识[8, 14]。

4.1 心脏超声心动图

心脏超声心动图是EA诊断评价中的一线检查技术。传统的二维超声多普勒技术可以提供实时准确的三尖瓣瓣环、附着位置以及瓣叶发育情况，同时对房室大小以及三尖瓣反流能够提供准确的评价。在EA诊断中，对三尖瓣隔瓣附着位置向心尖移位是EA诊断的关键标准，隔瓣附着位置下移在儿童中超过15 mm、成人超过20 mm或8 mm/m2即可达到诊断标准[8,14]。在二维超声上可以准确评价房室相对大小，基于心尖四腔心切面的房室大小比例也作为目前EA严重度主要划分标准之一。 超声评价EA严重度与运动耐量存在明显相关性。心脏超声多普勒也可对三尖瓣反流量进行较为准确评定。右心室功能的评价是EA评价中的关键点之一。二维超声技术在评价右心室功能上有局限性，特别是对EA患者右心室几何形态发生明显变化导致更加难以依赖二维方法进行评价。三维超声技术在右心室评价中具有较好的准确性，也可用于EA右心室功能评价，同时三维超声可以准确地对EA三尖瓣的形态、运动进行评价[15-16]。三维超声心动图的技术难点在于部分患者由于声窗限制难以获取良好的图像用于分析。斑点追踪技术是超声评价心肌功能的一项较新的技术，可用于评价心肌应变和应变率以反映心脏功能的早期变化。斑点追踪技术的最大优点在于没有测量的角度依赖，当然，由于声窗或图像质量限制也可能带来分析的困难。在EA研究中，斑点追踪超声评价右室应变和应变率与心室功能明显相关，因此在心室功能变化以及可能的治疗效果监测中可能存在较大价值。

4.2 心脏磁共振成像

心脏磁共振(CMR)是一项高级而复杂的心脏成像技术，具有多角度、多切面、三维成像特点，同时能够运用多种不同的序列实现心脏的多参数综合成像。在EA的诊断及评价中具有巨大的潜在价值。磁共振稳态自由进动序列电影成像具有良好的空间和时间分辨率，可以无空间限制成像，实现对EA患者心脏形态与功能的准确评估；能够准确地计算房化右室及功能右室的三维容积及指数，实现对双心室功能的准确计算。研究显示，CMR在EA右室评价中具有很好的准确性，房化右室容积指数与运动试验中的峰值氧耗具有独立相关性，可作为EA疾病严重度的指标[17]。而基于三维容积测定的CMR指标，总右房室容积与左房室三维容积指标可作为更为准确而简便的指标预测EA疾病严重度[18]。CMR不仅可作为严重度评价指标，也在手术治疗疗效判断中具有重要的应用价值。研究显示，CMR评价的功能右室的同步性在外科三尖瓣锥形成型术后会有明显改善，这提示CMR可作为一项较为敏感的指标用于疗效评估[19]。CMR对EA左室评价方面也有独特的价值，通过CMR对左室三维形态容积重建发现，EA患者左室功能常有受损，并且其三维几何构型会有特征性变化，如基底部变窄而心尖部常有扩张[20]。基于左心功能在EA患者临床疾病进程以及预后中的价值，深入开展对EA患者左室功能及重构的研究具有潜在的巨大价值。磁共振不仅可对心脏功能进行准确评估，同样具有潜在的评价心肌组织学特征的价值。有病例报道了在EA患者中存在有室间隔纤维化，通过钆延迟强化显示，但对其具体特征以及意义有待进一步研究。因此，CMR有可能在未来EA评价意义的深入研究中发挥更大作用。

5 EA外科手术的进展

5.1 外科手术指征

绝大部分EA患者终将接受手术治疗。传统的手术指征包括：患者合并运动耐量异常或出现心功能不全表现、合并紫绀、反常栓塞、进行性右心室扩大及合并房性或室性心律失常。需注意的是尽管对无症状患者可进行观察，但是一旦进展为临床心功能下降，手术风险会大大增加。因此，在手术时间选择和病情评估随访中细致的心脏功能评价非常重要。但是最佳手术时机的选择目前并不确定。在有经验的中心，目前倾向于早期手术，即在儿童期进行三尖瓣修复手术，但是前提是必须在有足够经验的医疗中心开展，而这样的指征是否最佳有待进一步研究[21]。

5.2 外科手术术式及疗效

EA外科手术术式多样，但手术基本内容包括[21]：三尖瓣修复或置换、房化右室折叠、右房减容成型、腔肺连接、房间隔部分修补或留孔、心律失常手术及必要时起搏器植入。根据患者具体情况的不同，可能会有多种不同组合，但大体可分为双心室(三尖瓣手术)或一又二分之一(1.5)心室手术以及姑息性分流术(腔肺连接或Fontan手术)。EA是一类罕见疾病，因此，单中心经验十分有限，这也是造成术式难以统一的原因。2013年美国胸科协会先天性心脏病注册数据库分析了2002年～2009年美国进行了498例EA手术患者，其中新生儿占19%、婴儿占21%、儿童占44%、成人占16%。新生儿手术中，体肺分流手术占37.1%。在大龄儿童及成人中主要手术为三尖瓣手术(儿童占54.5%、成人占68.8%), 心律失常手术(儿童占8.7%、成人占17.3%)，而 Fontan手术儿童占14.8%。

5.2.1 三尖瓣成型或置换

三尖瓣成型是EA手术的主要术式之一，特别是在新生儿和儿童当中。三尖瓣成型修复术经历了很长时间的发展。最初的三尖瓣修复术主要是利用前瓣成型，形成三尖瓣单瓣，这个手术要求前瓣发育较好。而目前最有前景的是三尖瓣修复代表性地位的Cone(锥形)成形术[22]。Cone手术为尽可能地游离汇集三尖瓣瓣叶及腱索组织，将隔瓣、后瓣及前瓣游离成型于三尖瓣真瓣环上，实现360°的三尖瓣重建，同时需要进行三尖瓣环成型，对完全房化右室可行房化右室下壁折叠，手术最大优点为实现三尖瓣完全解剖重建。Cone手术效果显著，早中期随访发现，Cone手术成功率高，手术相关死亡1%～3%，5～10年无再手术生存率可达95%[23-24]。基于Cone手术的良好效果，目前其已成为EA外科手术的主要术式。三尖瓣修复术相对禁忌证有年龄55～60岁、隔瓣缺如或三尖瓣前瓣严重发育不良、左室收缩功能严重低下(左心室射血分数<30%)、右室严重扩大和三尖瓣瓣环重度扩张、中度以上的肺动脉高压等均不适合三尖瓣修复[25]。

三尖瓣置换术是不适合进行三尖瓣修复术患者的替代方法，特别是年龄>60岁、右室及瓣环严重扩张的患者。三尖瓣置换首选生物瓣置换，即使在生物瓣衰败以后还可以进行瓣中瓣植入。而机械瓣则发生瓣膜功能异常以及血栓形成风险显著高于其他部位瓣膜[9, 26-28]。

5.2.2 一又二分之一(1.5)心室修复及房间隔留孔

腔肺分流术目前在EA中应用逐渐增多，主要用于右心室功能严重不全患者或三尖瓣成型效果不佳残存狭窄[9,26-28]。但是对腔肺连接手术患者术前最好常规行心导管检查明确肺动脉压力。腔肺分流术可减少EA外科手术早期死亡，有助于血流动力学稳定。对严重右心室功能不全还有辅助方法即房间隔不完全修补或保留卵圆孔未闭，在术后严重右心室功能不全的情况下可通过右向左分流缓解右室的压力达到稳定血流动力学的作用。房间隔留孔在新生儿EA手术中应该常规应用，对儿童需根据右心室功能受损情况加以选择，而对成人则有潜在反常栓塞风险增加，最好不要应用。

以上常规外科手术禁忌证包括严重右心室功能不全如右心室射血分数<10%，左心室射血分数<25%。对严重心功能不全患者心脏移植可能是最后的选择[1,29-31]。

6 EA的自然预后和生存

EA自然生存率低，早年的随访研究发现，EA新生儿病死率可达20%～40%，50%患者可存活至5岁[1,29-31]。Celermajer等[31]对220例出生后EA患儿随访1～34年，发现1年存活率为67%，10年存活率59%。而存活率与EA疾病严重度显著相关，也与出生后临床症状及有无合并右室流出道梗阻有关。随着医疗技术提高，以及对EA新生儿手术成功率的提高，当然也包括各种影像诊断技术的应用，EA患者的预后和转归将发生明显改变。因此，基于当前技术水平，EA患者的自然转归和预后需要重新总结和评价。

7 展望

EA是一类罕见的病死率很高的先天性疾病，但是随着医疗技术的发展，EA存活患者以及手术后长期存活患者增加，EA患者伴发或遗留的心血管问题不仅见于儿童，更多的也将进入成年成为成人先天性心脏病的一个重要病种。加深对EA疾病病理生理的认识，从心外科、心内科以及影像专业开展多学科研究对进一步提高EA诊疗水平具有重要意义。

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Ebstein Anomaly:An uptodate Review

DU Rui,YANG Dan,CHEN Yucheng

(CardiologyDivision,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

国家自然科学基金面上项目(81571638；81271531)

杜睿(1982—)，主治医师,在读硕士，主要从事先天性心脏病基础与临床研究。Email: durui411@163.com

陈玉成(1976—)，教授,主任医师，博士，主要从事结构心脏病及心脏磁共振影像研究。Email: chenyucheng2003@126.com

2016-09-02