肝动脉化疗TACE联合3DCRT治疗HCC伴PVTT患者的疗效

张 健 龚少娟 宋卫华 徐爱民⋆

肝动脉化疗TACE联合3DCRT治疗HCC伴PVTT患者的疗效

张 健 龚少娟 宋卫华 徐爱民⋆

目的 分析肝动脉化疗栓塞（TACE）联合三维适形放射（3DCRT）治疗原发性肝癌（HCC）伴门静脉癌栓（PVTT）的临床疗效。方法 回顾性分析80例HCC伴PVTT患者，平均分为两组：A组单纯行TACE，B组行TACE联合3DCRT，同时进一步将癌栓分层，比较两组疗效和影响预后的因素。结果 A组的肿瘤有效率和癌栓有效率分别为52.5%和55%，B组的肿瘤有效率和癌栓有效率均为80%，差异有统计学意义（P＜0.05）。A、B两组的中位生存期分别为：4.0和13.1个月（P＜0.05），在癌栓分层中：B组的Ⅰ型、Ⅱ型中位生存期均明显高于A组（P＜0.05），多因素分析显示肿瘤直径、TACE次数和放疗是患者重要的预后影响因素。结论 TACE联合3DCRT治疗HCC伴不同类型的PVTT有效。

原发性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第三大疾病，HCC易侵犯门静脉血管形成门静脉癌栓（Portal vein tumor thrombosis，PVTT），PVTT是主要的预后不良危险因素之一。PVTT能引起肝内转移，减少正常肝脏血流，引起门静脉高压而导致食管静脉破裂出血、腹水甚至肝功能衰竭［1-2］。目前临床尚缺乏统一的治疗标准，肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗HCC最常用的非手术疗法之一，近年来，随着放疗技术的进步，三维适形放疗（3DCRT）、立体定向放疗等已应用于HCC伴PVTT的治疗［3-4］。现回顾性分析上海市仁济医院采用TACE联合3DCRT治疗HCC合并PVTT患者40例，并与单纯TACE治疗患者40例进行比较，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2011年1月至2013年12月作者在肿瘤介入科学习时收治HCC伴PVTT患者80例，均为无手术指证患者，平均分为两组：A组单纯行TACE治疗，B组行TACE联合3DCRT，同时将门静脉癌栓分两型：Ⅰ型：癌栓位于门静脉≥Ⅰ级分支。Ⅱ型：癌栓位于门静脉主干。诊断根据第8届全国肝癌防治研究会议通过的临床诊断标准［5］，入组标准：（1）影像学证实有门静脉癌栓且未接受过治疗。（2）Child 分级A 或B。（3）无肝内及远处转移。排除标准：（1）食管胃底静脉曲张出血史。（2）合并其他脏器重要性疾病。（3）美国东部肿瘤协作组评分（ECOG）3～4分。（4）肝性脑病或顽固性腹水。两组患者一般临床资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般临床资料（n）

1.2 治疗方法 A组采用单纯TACE治疗，B组采用TACE联合3DCRT治疗。TACE治疗采用Seldinger技术行股动脉插管，在X线透视下将导管置于肝固有动脉并用碘海醇造影，造影证实肿瘤染色血管后，根据肿瘤位置超选择至其供血动脉分支并进行灌注化疗和栓塞治疗。灌注化疗药物以羟基喜树碱（HCPT）15mg联合表阿霉素（EPI）30mg或吡柔比星（THP-ADM）30mg，栓塞剂使用38%超液化碘化油10～30ml，微球1～2ml（直径100～700μm）混合。碘油及微球的用量根据肿瘤数目、大小及栓塞血管直径情况使用。治疗间隔≥1个月。3DCRT 放疗在TACE后2～3周进行，使用采用设备为OUR-QGD型立体定向体部伽玛射线治疗系统。根据肿瘤位置，患者平卧（仰卧或俯卧）于三维立体定向体架中，将体架内置负压袋抽成真空型固定躯体，CT以3～5mm层距扫描病变区域，记录N型尺值及患者体表标记点的X、Y、Z坐标参数并仔细核准后，将获得的图像资料和相关数据输入治疗计划系统，进行三维立体重建。勾画临床靶体积（CTV）、计划靶体积（PTV），根据肿瘤的位置、临床靶体积、患者的一般状况及各项检验结果进行放疗前评估，并进一步制定放射计划及调整剂量分布。PTV处方等剂量线采用50%～70%等剂量线包绕计划靶区，PTV周边照射总剂量35.0～45.0Gy，中位剂量37.5Gy，分割处方剂量3.2～4.5Gy，中位剂量3.8Gy，重复治疗10～12次，每天或隔天治疗。可能危及的毗邻器官包括肝组织、十二指肠、胰腺、肾脏、胃和骨髓不超过其耐受剂量。

1.3 随访 随访率100%，治疗结束后2个月复查肝脏增强CT，肿瘤及癌栓的疗效评价均参照WHO实体瘤的疗效评价标准评定CR、PR、SD和PD，有效为CR+PR，TACE及3DCRT后做肝功能、AFP、增强CT或MRI，观察病灶局部控制情况和肝功能变化，以后做上述检查1次/1～2个月。自TACE治疗之日起随访生存期。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，用Kaplan-Meier法对生存时间进行统计，预后的单因素分析进行Log Rank检验，多因素采用COX回归模型进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 两组近期疗效比较，肿瘤疗效：B组有效率为80.0%，明显高于A组（52.2%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。癌栓疗效：A、B两组有效率分别为55%和80%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组近期肿瘤疗效比较（n）

表3 两组近期癌栓疗效比较（n）

2.2 生存率 按Kaplan-Meier法对两组生存时间进行统计，A组和B组的中位生存期分别为4.0、13.1个月（P＜0.05）。按癌栓分层情况：Ⅰ型癌栓：A、B两组的中位生存期分别为6.1、13.5个月（P＜0.05）。Ⅱ型癌栓：A、B两组的中位生存期分别3.4和11.7个月（P＜0.05）。

2.3 单因素和多因素分析 通过Kaplan-Meier法进行单因素分析（Log Rank检验），单因素分析结果显示：年龄、肿瘤直径、TACE次数和3DCRT是独立的预后因素。后将统计学有意义的单因素变量纳入COX回归模型进行分析，入选变量COX回归方程的方法为Forward Wald法（基于Wald统计量的向前法），选入变量P≤0.05，剔除变量≥0.10。多因素分析显示肿瘤直径、TACE次数和3DCRT是预后因素。

2.4 不良反应 两组患者行TACE治疗中均出现不同程度恶心、呕吐伴有轻度肝功异常，在保肝等对症治疗后，均恢复正常。B组患者行3DCRT期间有不同程度的恶心、纳差等胃肠道反应，给予护胃等治疗后，症状消失，两组均无严重并发症发生。

3 讨论

目前针对肝癌伴门静脉癌栓的治疗主要有手术切除、肝移植、TACE、放疗和激光消融，取得了一定的疗效，但针对肝癌伴门脉癌栓患者的标准治疗方式仍然空缺。尽管有研究报道称［2，6］，手术对伴有Ⅰ型癌栓的肝癌患者取得了较大疗效，但对伴有Ⅱ癌栓的治疗方面仍无进展。由于肝脏肿瘤和门静脉癌栓均由肝动脉供血，同时门静脉周围逐步形成的侧支循环和超选择化疗栓塞从而减少对正常肝组织的损伤，这一系列的理论和措施均能够使肝动脉化疗栓塞可行。先前报道的两组前瞻性研究显示TACE对肝癌伴门静脉癌栓患者有效［1］。在TACE随后的放疗可能加强减退癌栓周围门脉分流的疗效，同时对癌栓放疗后行TACE针对肿瘤的控制也非常重要。刘兴安等［7］提出TACE联合3DCRT治疗的疗效明显优于单纯TACE，两者之间具有协同作用，可能与以下因素有关：（1）肝动脉造影可了解肿瘤血供情况及有无子灶。（2）TACE杀死大部分肿瘤中央部分癌组织，而周边由门脉供血部分由放疗有效控制。（3）TACE治疗后碘油选择性储留在癌灶中，有利于靶区勾画，且TACE术后肿瘤明显缩小，缩小了计划靶体积，而提高放疗剂量。（4）化疗药物5-FU等本身具有放射增敏作用。Park MK等［8］曾研究报道称与保守治疗相比，TACE能够延长患者的生存期（5.6个月vs.2.2个月，P＜0.05），TACE联合3DCRT治疗伴有门脉主干的癌栓的肝癌患者是有效的。本研究也显示，总体B组的中位生存期（13.1个月）高于A组（4.0个月）（P＜0.05）；在对不同严重程度的癌栓进一步分层，对于Ⅰ型和Ⅱ型癌栓，A、B两组的中位生存期分别为6.1 vs. 13.5个月（P＜0.05）和3.4 vs. 11.7个月（P＜0.05），B组的疗效均明显优于A组。该结果也提示TACE联合放疗应用于HCC伴PVTT患者是可行的，尤其是对伴有门脉主干的癌栓患者。多因素分析显示肿瘤直径＜100mm、TACE次数≥3次和接受放疗的患者预后较好。

［1］ Niu ZJ, Ma YL, Kang P, et al．Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: using a new classification．Med Oncol 2011, 29(4):2992-2997．

［2］ Shi J, Lai EC, Li N, et al．Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus．Ann Surg Oncol 2010, 17(8):2073-2080．

［3］ Yoon SM, Lim YS, Won HJ, et al．Radiotherapy plus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein: long-term patient outcomes．Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(5):2004-2011．

［4］ Peng ZW, Guo RP, Zhang YJ, et al．Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus．Cancer, 2012, 118(19):4725-4736．

［5］ 中国抗癌协会肝癌专业委员会．原发性肝癌的临床诊断与分期标准．中华肝脏病杂志, 2001, 14(6):324．

［6］ Chen XP, Qiu FZ, Wu ZD, et al．Effects of location and extension of portal vein tumor thrombus on long-term outcomes of surgical treatment for hepatocellular carcinoma．Ann Surg Oncol, 2006, 13(7):940-946．

［7］ 刘兴安,张松,单国用,等．肝动脉化疗栓塞联合三维适形放射治疗对肝癌并门静脉癌栓的近期疗效．临床荟萃,2012, 27(3):189-192．

［8］ Park MK, Gwak GY, Limdo H, et al．The efficacy of combined transarterial chemoembolization and 3-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with main portal vein thrombosis．Hepatogastroenterology, 2010, 57(101):801-806．

Objective To assess the therapeutic effectiveness of transarterial chemoembolization combined with three dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Methods Retrospectively studied eighty HCC with PVTT patients whom were divided into two groups and stratifed the PVTT into two types：in group A，patients were treated with only TACE；in group B were TACE combined with 3DCRT. The effectiveness and prognostic factors were evaluated. Results The effective rate of tumor and tumor thrombosis in group A were 52.5% and 55%，respectively. In group B were both 80%. There were signifcant difference between two groups（P＜0.05）. The median survival times of group A and B were 4.0 and 13.1 months，respectively（P＜0.05）. In the stratifcation of PVTT，the median survival time of patients in group B were signifcantly higher than group A on both type Ⅰ and Ⅱ（P＜0.05）. Multivariate analysis showed the tumor size，times of TACE and radiotherapy were signifcant prognostic factors for overall survival. Conclusions The combination of TACE and 3DCRT is effective for HCC patients with different type of PVTT.

Hepatocellular carcinoma Portal vein tumor thrombosis Transarterial chemoembolization Three dimensional conformal radiotherapy

313000 浙江省湖州市中心医院普外科（张健）

200438 上海市仁济医院肿瘤介入科（龚少娟 宋卫华徐爱民）

*通信作者

【关题词】原发性肝癌 门静脉癌栓 肝动脉化疗栓塞 三维适形放疗