肺动脉高压治疗进展

孟晓冬　单福祥　综述　王燕慧　审校

(1.甘肃省第二人民医院心内科，甘肃 兰州730000； 2. 甘肃省第二人民医院急诊科，甘肃 兰州730000；3.新疆吉木萨尔县人民医院心内科，新疆 昌吉831700)



肺动脉高压治疗进展

孟晓冬1单福祥2综述王燕慧3审校

(1.甘肃省第二人民医院心内科，甘肃 兰州730000； 2. 甘肃省第二人民医院急诊科，甘肃 兰州730000；3.新疆吉木萨尔县人民医院心内科，新疆 昌吉831700)

【摘要】肺动脉高压是指由不同病因导致的以肺动脉压力升高为特点的恶性进展性疾病，最终右心衰竭甚至死亡，发现时多为晚期，预后差。传统的一般支持治疗的完善加上靶向药物的单独、联合使用，以及介入手术的不断更新，使肺动脉高压患者预后有了新的希望。

【关键词】肺动脉高压；药物治疗；靶向药物

肺动脉高压(pulmonary hypertention，PH)的发病与多种病理机制相关，主要包括内皮素、一氧化氮(NO)、前列环素通路异常，导致肺血管收缩和重塑，肺动脉压进行性升高。20世纪50年代，心导管术应用于肺血管疾病后，首次提出PH概念。目前PH的定义仍采用1987年美国国立卫生研究院的标准：右心导管测得平均肺动脉压力在静息状态下>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，运动状态下>30 mm Hg。首发症状多为活动耐力下降，不易及早发现，预后差，致死率高。特发性PH患者的1、3、5 年生存率分别为68%、48%、34%，中位生存期为2.8年。

随着全球多项临床研究结果陆续公布以及新药诞生，临床治疗策略也经历了3个阶段。1990～2002年以前列腺素治疗为主，2002～2006年出现内皮素受体拮抗剂及磷酸二酯酶抑制剂，2006年后为逐渐要求达到合理治疗的目标，提倡联合治疗。目前，上市新药主要是针对动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的靶向治疗，第4型PH也基本适用，其他类别的PH通常针对其基本发病机制进行治疗。美国于2009年3月发表《肺动脉高压专家共识》建议根据PH危险度评估来决定患者的治疗策略。低危患者推荐的一线治疗为内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂，高危患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇或曲前列素。欧洲2009年8月发表《肺动脉高压诊断和治疗指南》建议根据世界卫生组织PH功能分级决定治疗策略：依据心功能分级和急性血管反应试验制定阶梯治疗方案。除钙拮抗剂，一般治疗及支持治疗外，Ⅱ级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂治疗；Ⅲ级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素类似物治疗；Ⅳ级患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇。单一药物治疗效果不佳，考虑联合治疗。ESC 2015指南在一般治疗和支持治疗上给予更明确推荐及证据[1]。

1一般治疗

避孕、接种疫苗预防流感和肺炎、心理治疗，在ESC 2015指南中均Ⅰ级推荐，C 类证据。在药物治疗基础上进行运动锻炼(Ⅱa级推荐，B类证据)。建议进行择期手术的PH患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉(Ⅱa级推荐，C类证据)。不建议PH患者进行高强度运动(Ⅲ级推荐，C类证据)。越来越多荟萃分析认为运动训练提高患者的身体状况和功能是可行的，Buys等[2]报道5个疾病中心的106例患者，疾病严重程度从轻微到严重不等，运动训练使6分钟步行距离增加，期间无严重不良事件报告。单独针对吸气肌的训练也可减少呼吸困难和疲劳感，6分钟步行距离明显增加，同样没有任何并发症[3]。Awdish等[4]观察瑜伽和冥想呼吸也是安全有效和可行的，患者焦虑减少，健康促进生活方式量表Ⅱ有所改善，6分钟步行距离增加。

2支持治疗

有右心衰竭和体液潴留的 PH 患者应进行利尿治疗(Ⅰ级推荐，C类证据)。PH患者动脉血氧分压持续<60 mm Hg时应进行持续氧通气治疗(Ⅰ级推荐，C类证据)。建议特发性PH、遗传性PH和多环芳烃类药物所致PH患者采用口服抗凝药物(Ⅱb级推荐，C类证据)。

3药物治疗

3.1肺血管扩张治疗

3.1.1钙通道阻滞剂

3.1.2其他扩血管药物

β肾上腺素受体激动药多巴酚丁胺，α肾上腺素能受体阻滞剂酚妥拉明、酚苄明，直接作用于血管平滑肌药物二氮嗪、肼屈嗪，均能降低静息和运动肺血管阻力，轻症有效，重症患者肺动脉压降低不满意，且可发生体循环压力下降，这类药物各指南均未提及。

3.2靶向治疗

3.2.1针对前列环素通路

前列环素由内皮细胞合成，具有强大的扩血管作用和抗血小板聚积作用。依前列醇是最早用于临床的靶向药物，心功能Ⅳ级患者的首选，也是唯一可降低特发性PH病死率的药物，高剂量的治疗[大于40 mg/(kg·min)]更明显改善患者血流动力学，但须通过中心静脉滴注，长期静脉管理导致导管相关感染，使用不便[6]。吸入剂型伊洛前列素、口服剂型贝前列素、皮下泵入剂型曲前列尼尔也在使用。前列环素类似物常见的不良反应有面色潮红、腹泻、头痛和恶心呕吐等。

3.2.2针对内皮素通路

内皮素是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素，可使肺血管收缩和过度增生引起PH。波生坦是内皮素A和B受体的双重拮抗剂，一项包括19例系统性硬化症PH患者的研究发现，波生坦大幅提高系统性硬化症相关PH患者的预后[7]。同类药物还有安立生坦。不良反应有肝酶可逆性升高、鼻塞、水肿、头痛和胃肠道反应。马西替坦是一种新型口服内皮素受体拮抗剂，不良反应少，多中心双盲随机3期SEPAPHIN研究724例PAH，PH功能分级Ⅱ～Ⅳ级，随机分为10 mg、3 mg及安慰组，10 mg组比安慰组显著降低了发病率，降低病死率45%，可明显改善6分钟步行距离、心功能、血流动力学参数及生活质量，长期治疗耐受性好[8]。

3.2.3针对一氧化氮通路

3.2.3.15型磷酸二酯酶抑制剂：NO舒张血管效应依赖于可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的含量，而sGC降解主要依赖5型磷酸二酯酶(PDE-5)，PDE-5抑制剂可在这一环节阻止环鸟苷酸(cGMP)降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。研究表明西地那非可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学参数[9]。他达拉非也能改善临床症状、血流动力学参数、运动耐量并延长到达临床恶化时间。不良反应有面部潮红、头痛及低血压[10]。

3.2.3.2sGC激动剂：NO激活sGC，使其转化为cGMP，起到舒张血管平滑肌的作用，PAH患者NO低，sGC激动剂通过增加对低水平NO的敏感性使血管舒张。利奥西呱可显著提高患者的运动耐量、血流动力学参数、心功能，延长到达临床恶化的时间。由于可引起低血压，依据收缩压剂量逐步增加，PATENT-1和CHEST-1研究在长期的观察发现耐受性良好[11]。

3.2.3.3Rho激酶抑制剂：Rho激酶是参与细胞运动的主要激酶之一，对细胞的收缩、黏附、迁移等活动有重要作用，减弱NO介导的血管舒张，成为新药研发的靶点，法舒地尔是一种特殊的Rho激酶抑制剂，代谢产物羟化法舒地尔更具有特异性，降低肺血管阻力的作用明显，同时轻度降低肺动脉压，在严重的冠心病及PH患者耐受良好，显著降低肺动脉阻力和肺血管阻力，不影响心排血指数、全身动脉压或动脉血氧饱和度。不良反应是颅内出血和低血压，妊娠及哺乳期妇女禁用[12]。

3.3联合用药

包括初始联合治疗及序贯联合治疗两种方式。如果患者发病就存在心功能Ⅳ级可初始联合治疗，即一开始就使用一种以上的血管扩张剂，以最大的效应开始使用。心功能Ⅱ～Ⅳ级可序贯联合治疗，即当单个药物无法有效改善症状和/或血流动力学时，加用另外药物。联合治疗的目的在于充分发挥各个靶点药物的作用，最大程度地降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦等不同靶点中任意选择两种或三种联合，目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑短期联合使用伊洛前列素和PDE-5抑制剂。第五届世界PH研讨会对PAH序贯联合治疗的推荐建议是ⅠA级，而事实上，此类疗法中具体药物组合之间的证据水平是有很大差异的，缺乏样本数量较多的大型研究。特别是一些治疗方法的组合是属于禁忌的，利奥西呱和PDE-5抑制剂的联用就属明确的禁忌证。

4介入和手术治疗

经过充分药物治疗，心功能分级仍为Ⅲ～Ⅳ级的症状无改善患者，考虑介入或手术治疗。

4.1肺血管球囊扩张术

慢性血栓栓塞PH发病率远比之前估计的更高，动脉内膜切除术、球囊肺动脉血管成形术，临床有长期重大的改善[13]。Edemskiǐ等[14]报道2004～2013年146例慢性血栓栓塞PH经血栓动脉内膜切除术后肺循环正常化，右心室负荷降低，6分钟步行距离增加了2.5倍，充血性心力衰竭得到改善。Nakamura等[15]报道，一例41岁慢性血栓栓塞PH女性患者突然病情加重，出现呼吸衰竭、心力衰竭、心源性休克。CT显示主肺动脉血栓，超声心动图显示右心室扩张和三尖瓣反流，经血栓溶解治疗病情无缓解，行机械通气，紧急血栓切除术，PH暂时有所改善，但很快病情恶化，行肺部动脉内膜切除术后仍无法脱离静脉动脉体外膜氧结合(VA-ECMO)心脏辅助装置，随后行球囊肺动脉血管成形术，5 d后患者撤去VA-ECMO，住院第57天脱离呼吸机，139 d后患者出院。

4.2球囊房间隔造口术

作为等待肺移植前的一种过渡性治疗手段，通过增加心房间的右向左分流减轻右心负荷，增加心排血量而改善症状，而右心房平均压>20 mm Hg，动脉血氧饱和度<85%的终末期患者是禁忌。Chiu等[16]报道2002～2013年间46例房间隔气囊造口术患者，没有并发症或死亡发生，7例患者成功肺移植，救治生存率在30 d、1年和5年分别为87%、61%和32%。对于严重PH患者等待肺移植或减轻右心衰竭症状和/或晕厥是安全的。

4.3Potts分流术

Potts分流术是一个左肺动脉和降主动脉之间的吻合，理论上作为一个使右心室减压的姑息手术。Kim等[17]报告一个12岁PH女孩右心室衰竭，接受了Potts分流术具有良好的短期效果。

4.4肺移植和心肺联合移植

肺移植和心肺联合移植是PH患者最后、最根本的治疗手段，目前针对终末期PH患者进行的肺移植例数较少，长期预后仍待观察。PH患者实施心肺移植的具体指征是心脏指数<1.5 L/(min·m2)，混合静脉血氧饱和度<63%，对前列腺素急性药物试验反应不好，术后5年生存率40%～50%。

5治疗目标

最终治疗目标包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级，6分钟步行距离>380 m，B型利钠肽正常或减少，超声心动图仪和/或心脏磁共振成像显示右心室大小正常和功能接近正常水平，血流动力学显示右心室功能正常化，右心房压力< 8 mm Hg和心脏指数>2.5 L/(min·m2)。此外，研究结果也表明没有一个测试可以可靠地作为长期预测预后的标记和综合治疗的目标[18]。

6展望

由于不断有新的治疗PH的靶向药物问世，PH的预后有很大改观。未用靶向药物以前，患者出现症状后多数3年内死亡，应用靶向药物后1～2年的生存率为80%～90%，生活质量也明显改善[16]。在中国，一些中药如从管状肉苁蓉[19]提取的松果菊苷、人参[20]的活性成分人参皂苷Rb1、红景天[21]的有效成分红景天甙，通过野百合碱PH大鼠模型治疗实验都取得了很好的治疗效果。移植干细胞疗法[22]通过干细胞或祖细胞抗炎、抗凋亡、促血管生成因子作用，降低肺血管阻力和降低肺动脉压力，也是很有前途的治疗选择。另外，始发于中国的肺动脉去神经术也得到了国际认可[23]，随着治疗方法的不断创新和完善，PH患者的预后也会越来越得到改善。

[ 参 考 文 献 ]

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作者简介：孟晓冬(1968—)，副主任医师，学士，主要从事冠心病等临床研究。Email：mxd20397@sina.com 通信作者：王燕慧(1970—)，主任医师，硕士，主要从事急危重症医学临床和重症心脏病学研究。Email：396588248@qq.com

【中图分类号】R544.1+6

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.028

收稿日期：2015-11-03修回日期：2016-01-07

Advances in Research of Pulmonary Hypertension

MENG Xiaodong1，SHAN Fuxiang2，WANG Yanhui3

【Abstract】Pulmonary hypertension is a malignant progression disease caused by different etiologies. It is characterized by raised pulmonary artery pressure and will eventually cause right heart failure and even death. It is normally found in the advanced stage and with a poor prognosis. Currently the improved traditional general supportive treatments with the single use of targeted drugs, or combination use, and with continuous updating of interventional procedures, bring new hope to the prognosis of patients with pulmonary hypertension.

【Key words】Pulmonary hypertension;Medication treatment;Targeted drug