帕金森病药物治疗研究进展

林　清，罗永杰

(1.西南医科大学，四川 泸州　646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都　610072)



帕金森病药物治疗研究进展

林清1，罗永杰2

(1.西南医科大学，四川 泸州646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都610072)

[摘要]目前帕金森病主要治疗药物有多巴类制剂、受体兴奋剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂等。帕金森病药物治疗虽然取得了一定进展，但这些药物不能阻止病情发展。本文对帕金森病的药物治疗进展进行综述。

[关键词]帕金森病；左旋多巴；多巴胺受体兴奋剂；单胺氧化酶抑制剂；儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂

原发性帕金森病(parkinson's disease，PD)是一种严重威胁中老年人健康的神经系统变性疾病。“多巴胺缺失”的发病机理理论被广泛认可。胆碱能和多巴胺能系统间的平衡对于锥体外系控制运动功能至关重要。在发病过程中，由于中脑黑质多巴胺能神经元变性受损，导致脑内多巴胺介质缺乏，造成胆碱能和多巴胺能系统间的失衡，表现为静止性震颤、肌僵直、动作迟缓、姿势步态异常的运动症状和麻木疼痛、嗅觉障碍、睡眠紊乱和焦虑抑郁等的非运动症状[1-2]。我国目前约有PD患者170万，估计全国每年有10万以上新发病患者，给家庭和社会带来沉重的负担[3]，且目前发病年龄提前，年轻患者越来越多。虽然目前PD尚不能治愈，但近年来抗PD药物的单用或添加使用对PD治疗有很大作用。其药物治疗主要分为2大类：提高纹状体突触前膜多巴胺的含量或改善多巴胺受体的功能。本文对目前PD药物治疗研究进展进行综述。

1增加多巴胺含量的药物

1.1多巴类制剂PD症状的产生主要是由于多巴胺缺失，因此用多巴胺替代治疗有效。外源性多巴胺不能通过血脑屏障，而多巴胺的前体——左旋多巴则可通过血脑屏障入脑，但左旋多巴口服后大多在周围组织被脱羧，产生胃肠道不适、心血管症状等不良反应，最终只有少量左旋多巴能到达脑组织，在脑内脱羧形成的多巴胺数量不足，疗效欠佳。左旋多巴加入多巴脱羧酶抑制剂后可避免周围组织对其自身的脱羧，既可减少恶心、厌食等不适，又可使到达脑组织的左旋多巴剂量明显增加。左旋多巴复方制剂是目前治疗PD的最有效药物。

然而，多巴类制剂长期服用后疗效会逐渐减退，出现症状波动、异动症等现象。长期左旋多巴复方制剂治疗的并发症一方面与疾病本身进展有关，另一方面可能与左旋多巴生物利用度降低、半衰期缩短、吸收不稳定有关[4-5]。左旋多巴复方制剂的蜜月期一般为3～5年。持续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation， CDS)的治疗策略是近年来PD治疗理念的最新进展，有望解决运动波动等困扰PD患者的难题[6]。CDS的核心是优化左旋多巴的药物代谢动力学，避免脉冲式纹状体多巴胺受体刺激，可以有效预防和治疗运动并发症。CDS的方式有：(1)静脉或肠内(十二指肠/空肠)输注多巴类制剂；(2)多巴类制剂加用儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制剂；(3)多巴类制剂加用单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制剂；(4)长半衰期多巴胺受体兴奋剂(普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗等)口服；(5)短半衰期多巴胺受体兴奋剂阿扑吗啡持续皮下注射[7]；(6)罗替戈汀经皮持续给药[8]等。经静脉或肠腔内给药可维持左旋多巴血药质量分数于较平稳水平，但实际操作起来比较困难，依从性差，目前临床应用较少。

1.2增加脑内多巴胺生物利用度的药物多巴胺降解需要2种酶，即：MAO和COMT。MAO抑制剂可单独使用，也可与复方左旋多巴制剂联合使用。而COMT抑制剂只能与复方左旋多巴制剂联合应用。

1.2.1MAO抑制剂MAO-B参与多巴胺分解代谢，多巴胺在脑内经MAO-B途径分解产生大量的自由基，促进神经元的凋亡，MAO-B抑制剂可减少多巴胺的降解，增加多巴胺在脑内的质量分数，且对多巴胺能神经元有保护作用。代表药物有司来吉兰、雷沙吉兰，可单独使用，也可与复方左旋多巴联用，对PD全程治疗均有效。与复方左旋多巴联用时，能推迟运动并发症的出现，减少左旋多巴用量。新型抗帕金森病药物雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂)相比，抑制作用强50倍，对MAO-B选择性更高，可单独使用作为PD早期治疗的一线药物。Rascol等[9]在一项关于雷沙吉兰治疗早期PD患者的随机双盲多中心安慰剂对照研究中指出，雷沙吉兰可以推迟其他抗PD药物的使用，且越早期使用雷沙吉兰可以更显著改善患者UPDRS评分。雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，具有神经保护作用，无拟交感活性，因此副作用小；而司来吉兰代谢生成苯丙胺衍生物，具有拟交感活性，因此常有睡眠障碍、恶心、排尿困难等副作用。雷沙吉兰每天仅需口服1次，应用方便，依从性较好，但胃溃疡患者应慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)合用。目前雷沙吉兰透皮贴片、雷沙吉兰微囊泡等剂型尚在研究中。

1.2.2COMT抑制剂COMT抑制剂只能作为左旋多巴制剂的辅助药物与其同时使用，抑制COMT，减少左旋多巴代谢为3-氧-甲基多巴，从而增加多巴胺在脑内的质量分数。COMT抑制剂的添加使用，可减少左旋多巴的用量，改善其长期治疗引起的症状波动。COMT抑制剂目前已上市的有恩他卡朋和托卡朋。托卡朋因其肝功能损害严重而较少使用，恩他卡朋副作用较少，更为常用。恩他卡朋可添加治疗有“剂末现象”的PD患者， 增加“开期”，减少“关期”，并改善UPDRS运动评分。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究[3]提示恩他卡朋早期添加治疗并不能推迟运动并发症的发生，且可能增加异动症发生的概率，尚未定论。服用COMT抑制剂安全性好，但仍有一些不良反应，最常见的是异动症，可通过减少多巴类制剂用量、延长给药时间间隔而缓解。其次还可见胃肠功能紊乱、尿色改变等症状。

2多巴胺受体兴奋剂(dopamine agonists，DAs)

2.1概述DAs直接作用于多巴胺受体，不依赖多巴胺能神经功能，可单独使用，尤其是早期、较年轻PD患者。DAs虽其单用疗效不如左旋多巴制剂，但异动症和运动波动现象较左旋多巴少；也可与左旋多巴制剂联用，增强后者对受体的敏感性，能够减少多巴类制剂剂量。临床研究发现，DAs对早期PD治疗效果较好，能够对多巴类制剂治疗所带来的运动并发症起到延缓或者阻滞的作用[10]。目前常用的DAs优势之一是其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方左旋多巴的“脉冲样刺激”，是接近生理状态的持续性多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)。

2.2常用的几种DAs

2.2.1吡贝地尔为D2、D3受体兴奋剂，兴奋黑质纹状体通路D2受体、中脑皮质和边缘叶通路D3受体，是一种非麦角类DA，较以往的麦角类DAs副作用少。在国内现有的抗PD药物中，其半衰期最长，作用时间长而稳定，可单用，也可与左旋多巴联用；在PD整个病程中都可以使用。在PD早期，单用吡贝地尔可以延迟服用复方多巴的时间，降低运动并发症的风险；在PD中期，加用吡贝地尔可以减少服用复方多巴的剂量，提高疗效；在PD晚期，加用吡贝地尔能较好地控制患者运动症状及非运动症状，可改善患者淡漠情绪[11]，调和情感。吡贝地尔适合在睡前服药，不仅可改善夜间肢体僵硬，改善睡眠，而且有助于改善晨起时的运动状态。可与多种抗PD药物联用，较少影响其他药物的作用。在中晚期PD患者，特别是有智能减退的患者，可能出现幻觉等不良反应。

2.2.2普拉克索是新一代非麦角类D2受体兴奋剂，对D3受体也有作用，但对D2受体更具特异性，对其作用较吡贝地尔更强。D2受体位于纹状体，这被认为与抗PD效应有关。在PD早期单用可以缓解运动症状，推迟左旋多巴的应用；在PD中晚期与左旋多巴联用可延缓和减轻运动并发症[12]，缓解PD伴发的非运动症状。普拉克索可改善PD患者焦虑、抑郁、易激惹、偏执等情绪问题。其半衰期稍短，缓释剂型国内尚未上市。

2.2.3罗匹尼罗为非麦角类受体兴奋剂，主要作用于D2受体。对早中晚期PD均有较好疗效。可单独使用，也可作为辅助用药与左旋多巴复方制剂联用。Zhang等[16]在我国PD患者中验证了罗匹尼罗添加治疗可以减少左旋多巴复方制剂用量，控制PD症状，降低患者UPDRS评分。罗匹尼罗长效，易于耐受，其不良反应与其他类型多巴胺受体兴奋剂相似，并相对较少见。

2.2.4罗替戈汀是用于治疗PD的透皮贴片，是第一个经皮24 h持续释药的非麦角类DA。可兴奋D1、D2、D3受体，能够有效改善PD患者的运动症状；另外可兴奋5-羟色胺受体，产生同丁螺环酮类类似的抗焦虑作用[13]。罗替戈汀添加治疗可使PD患者在睡眠、情绪、疼痛改善等方面获益[14]。罗替戈汀经皮持续给药途径可以改善患者非运动症状(如疲劳、抑郁等)[15]。其透皮贴片与其他药物相互作用较少，局部敷贴后能够持续释放药物，可使血液和脑脊液中的药物质量分数维持平稳，改善口服给药途径的“脉冲样刺激”，减少运动并发症。其经皮给药方式特别适用于吞咽困难的患者，且其吸收不受食物影响，使用时不用考虑进食时间。它的最常见的副作用是局部皮肤反应。

3其他药物及辅助用药

3.1金刚烷胺疗效不及上述药物，可作为PD治疗的辅助用药，各个阶段PD患者均可考虑选用。对于早期患者，震颤为主或者强直为主都可以选用；对于中期患者，可以促进多巴胺释放，增强疗效；对于长期服药出现运动并发症的患者，添加金刚烷胺可减少左旋多巴用量，从而减少运动并发症。与左旋多巴及DAs相比，本品对多巴胺能神经作用较弱，因此大多作为辅助药物与其他抗PD药物联用。不良反应有幻觉、情绪改变等。服用金刚烷胺可影响睡眠，或导致睡眠中不自主运动，应避免过晚服药。另外，有研究指出，添加金刚烷胺治疗后的可能获益会在撤退该药后迅速消失[17]。

3.2抗胆碱能药通过抑制胆碱能神经活性，从而调整多巴胺能系统和胆碱能系统间的平衡性而发挥作用。主要应用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者一般不推荐应用，因长期使用本类药物可导致认知功能下降。

3.3其他药物铁螯合剂可降低铁离子质量分数，减少氧化反应，保护多巴胺能神经元细胞[18]。辅酶Q10被认为具有神经保护作用可以用于PD治疗。环孢素A可降低线粒体膜的通透性具有抗凋亡作用。

4帕金森病疗效减退后如何调整治疗方法

PD患者经过较长时间的治疗后，可能出现疗效减退，表现为症状波动和剂末恶化。包括剂末现象、开-关现象、晨僵、冻结现象、痛性痉挛、肌张力障碍、剂量高峰异动症、双向异动症等。通过下列方案可以缓解这些症状：(1)减少复方左旋多巴单次剂量而增加其给药次数，改用左旋多巴控释片对运动障碍更好；(2)加用非麦角类多巴胺受体兴奋剂，迄今无证据显示某种多巴胺受体兴奋剂优于其他种类的多巴胺受体兴奋剂，对于某些患者，从一种多巴胺受体兴奋剂换为另一种可能有效；(3)加用单胺氧化酶抑制剂或儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂，可以减少关期，延长开期，提高左旋多巴疗效，减少左旋多巴的用量；(4)加用金刚烷胺或抗胆碱能药物，如果患者经上述调整症状改善仍不明显，可以加服抗胆碱能药物(对于年轻患者)或金刚烷胺。大多数PD患者最终都需要多种药物联用，因为单一治疗方法难以充分改善运动波动。2种以上药物的联用尚缺乏充分的研究，药物的选择需基于安全性、耐受性、便捷性、医生的经验和患者的倾向综合考虑。改善运动波动的方法都可能激发或加重异动，可通过减少左旋多巴剂量改善。减少蛋白质摄入可能对于部分患者的剂末现象有效。左旋多巴宜空腹服用，在餐前1 h或餐后1.5 h服用有效。另外，帕金森患者虽然有很多共同症状，但是不同个体之间存在差异，因此制定治疗方案时应充分考虑到患者的个人特点[19]，对于采用的治疗方法的利弊有充分的权衡。

5展望

经过不断探索，帕金森病的药物治疗已有了很大进展，但目前帕金森病仍无法根治，相信随着对该疾病认识的不断加深，新药的研发、新剂型的突破以及新给药方式的出现，帕金森病的治疗将会有更大进步。

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(收稿日期：2016-01-25)

[中图分类号]R742.51，R971

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.002

通信作者：罗永杰，yongjielsc@163.com

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160311.2143.030.html