Cancer Cell: DNA-PKcs是驱动前列腺癌转移的关键分子

郭　鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



Cancer Cell: DNA-PKcs是驱动前列腺癌转移的关键分子

郭鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

关键词:前列腺癌；癌靶标；肿瘤转移；癌转移的关键因子；DNA-PKcs

大多数癌症从其原发位置扩散到全身各处时，才会变得致命。最近，美国托马斯杰弗逊大学的研究人员发现，一个分子可能是驱动前列腺癌转移的重要调控因子。这一成果近期发表在《癌症·细胞》杂志(GOODWIN JF, KOTHARI V, DRAKE JM， et al. DNA-PKcs-mediated transcriptional regulation drives prostate cancer progression and metastasis.Extramural Cancer Cell，2015，28: 97-113)，为开发药物防止前列腺癌及其他癌症的转移提供了一个新的靶标。

转移被认为是癌症的最后阶段。肿瘤细胞DNA经过许多突变，是细胞具有更高的移动性，能够进入血液，然后还有足够的粘性，能够锚定在下一个新的位置，如骨骼、肺脏、肝脏或其他器官，在这些部位，新的肿瘤开始生长。虽然这些过程早已发现，但仍有很多不同的通路，最终会导致这些过程发生。

KNUDSEN博士和他的同事们发现，一个分子对癌症扩散所需的多个过程非常重要。这个分子是一种DNA修复酶，称为DNA-PKcs。这种激酶可使癌细胞中破碎或突变的DNA链重新聚合起来，成为许多破碎片段的“胶水”，并使本应自毁的细胞保持活性。事实上，以前的研究已表明DNA-PKcs与前列腺癌的治疗耐药相关，部分是因为它可以修复放射治疗和其他治疗对肿瘤造成的致命伤害。而现在，研究人员发现DNA-PKcs对肿瘤还有其他的深远影响。DNA-PKcs能与雄激素受体(AR)及AR突变体AR-V7相互作用，能被招募到AR结合的靶基因启动子区域并有利于p300与转录复合体结合，使用DNA-PKcs特异性抑制剂NU7441能抑制双氢睾酮激活的AR活性；DNA-PKcs可以作为一个信号网络的主调控器，打开转移过程的整个程序，尤其值得注意的还有DNA-PKcs可调节Rho/Rac酶，这种酶能使很多癌细胞变得移动能力更强，而其他受调控基因网络也参与肿瘤转移级联的其他步骤，如细胞迁移和侵袭。

除了在前列腺癌细胞中的实验，研究人员还在携带人前列腺癌细胞移植瘤小鼠模型中发现，抑制DNA-PKcs表达或使用抑制其功能的药物，能阻止肿瘤转移的发展。在携带侵袭性人前列腺癌移植瘤的小鼠中，DNA-PKcs抑制剂NU7441可降低转移部位的整体肿瘤负荷。

为了进一步证明DNA-PKcs在人类前列腺癌中的重要性，研究人员在232个来自前列腺癌患者的肿瘤样本中，检测细胞内DNA-PKcs表达量，并与患者的临床表现综合分析，发现其表达水平与前列腺癌转移和预后不良显著正相关，是前列腺癌转移的强大预测因子，并且DNA-PKcs在去势抵抗型前列腺癌中表达更高。

领导本研究的KNUDSEN博士表示：“这些研究结果表明，DNA-PKcs是导致前列腺癌转移发展的通路和信号的主调节器，高水平的DNA-PKcs，可以预测哪些早期肿瘤可能会转移。”

目前至少有一家制药公司已开发出能够抑制DNA-PKcs、正处于临床试验阶段的药物。KNUDSEN博士解释说：“我们对下一步的DNA-PKcs抑制药物的临床评估充满了热情。一个新的试验将使用Celgene cc-15 DNA-PKcs抑制剂，这个试验将招募正在接受标准疗法的患者。虽然新药的审批可能需要很多年，但这个新的试验，将对DNA-PKcs抑制剂作为抗肿瘤药物，提出新见解。”

点评：本研究意外发现DNA修复酶DNA-PKcs是驱动前列腺癌转移的关键因子，不仅可以作为标志物预测前列腺癌发生转移的可能性，帮助医生选择治疗方案，而且可能作为前列腺癌治疗的靶点，减少前列腺癌患者的肿瘤转移。这些研究成果有希望很快应用于临床，成为转化医学的成功案例。

(编辑何宏灵)

收稿日期：2016-03-21修回日期：2016-03-25

作者简介:郭鹏(1976-),男(汉族),博士,教授,研究方向:泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

中图分类号:R737

文献标志码:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.05.017

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