扩张型心肌病合并窦性心律的抗栓治疗进展

肖滨 陈爱民

扩张型心肌病合并窦性心律的抗栓治疗进展

肖滨 陈爱民

扩张型心肌病是原发性心肌疾病的常见类型，主要以左心室扩大或双心室扩大以及收缩功能障碍为特征，逐渐导致进行性心力衰竭、伴室性或室上性心律失常、血栓栓塞和猝死[1]。目前对于该疾病在心力衰竭、心律失常的药物以及非药物治疗方面均有了很大的进展和突破，且多已形成指南和共识，但在血栓栓塞的防治、尤其在合并窦性心律情况下如何抗栓处理尚存在一定争议，本文就此问题的研究情况作一综述。

1 扩张型心肌病容易形成血栓的可能机制

扩张型心肌病即使不伴心房颤动，也可能由于以下原因而容易出现血栓[2-4]：（1）心腔扩大、心室壁运动失调、心肌收缩力减弱等使心腔内血流淤滞、血流动力学异常，进而触发凝血瀑式过程引起附壁或心腔内漂浮血栓。（2）出现心力衰竭时，由于交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使得缩血管物质释放增加，而一氧化氮、前列环素的合成和利用降低；同时心室壁张力增加、循环系统淤血也使得内皮功能障碍，合成和分泌的多种促凝血物质如P选择素、血浆血管性假血友病因子等，均影响促凝或抗凝物质代谢的平衡，导致易形成血栓。

2 扩张型心肌病合并心脏血栓的发生率

国内外有关扩张型心肌病合并心脏血栓及并发栓塞事件的发生率报道不多，且多不一致。研究报道，扩张型心肌病患者尸检可见心腔内附壁血栓形成，尤其心室心尖部常见，其原因有可能为心内膜常局部增厚，也可能为血栓机化所致[5]。但在临床超声心动图心腔内血栓检出率以及并发栓塞事件发生率上，早期小规模的病例观察研究结果差异较大，血栓检出率为11%～44%，真正血栓栓塞事件发生率为11%～20%[6]。李竹琴等[2]观察190例扩张型心肌病患者，随访时间3～26个月，血栓检出率为1.57%，临床栓塞事件发生率为1.05%，与国外早期研究相比明显降低。之后，V-HeFT系列注册研究中，心力衰竭患者（包含扩张型心肌病）血栓栓塞每年发生率为2.1～2.7%，卒中的风险与左心室射血分数（LVEF）低有关[7]；SAVE研究主要观察继发于心肌缺血导致的心室扩张的患者，结果栓塞致卒中事件发生率为每年1.5%，且LVEF越低，发生率越高，LVEF≤28%者是LVEF＞28%者的两倍，平均LVEF每下降5%，则缺血性脑卒中风险增加18%，遗憾的是该研究纳入了一定比例的心房颤动患者，却未能进一步分析这些心房颤动患者对整体研究结果的影响[8]。在SOLVD的研究中，所有患者入组时均为扩张型心肌病伴窦性心律，其总体血栓事件发生率为2.3%，亚组分析提示具有明显性别差异，女性风险（2.4%）大于男性（1.8%），在LVEF降低时尤其突出，研究者认为这种差别可能要归因于女性激素对凝血/纤溶系统的干扰[9]。

3 扩张型心肌病抗栓治疗的风险、获益分析

专门针对扩张型心肌病抗栓获益与风险比的研究较少，早期的病例对照研究显示了抗栓治疗的有效性，如Fuster等[10]报道103例未经抗栓治疗患者血栓事件为19例次，而同期32例口服华法林抗凝治疗者未发生血栓事件（P＜0.05）。Natterson等[11]小规模研究报道发现，是否抗栓的血栓事件比为1%（1/82）比4%（5/142）。此后在对一些较大规模临床研究的回顾性分析中，由于起始设计存在缺陷，因而得出了互为矛盾的结论，如在V-HeFT系列研究中抗栓治疗并不能减少，甚至会增加血栓风险（V-HeFTⅠ2.9%比2.7%、P＞0.05；V-HeFTⅡ4.9% 比1.7%，P＜0.01），然而经过仔细分析患者特征，可以看出在该研究中所有接受抗栓治疗者均具有栓塞高危因素，如并发了心房颤动、超声心动图发现了心腔内血栓以及具有机械瓣膜等，同时起始抗栓治疗的时机以及抗凝强度的控制也未严格统一，因此该研究结论并不能使人信服。在SAVE研究中显示抗栓治疗可使脑卒中危险下降达81%，即使单用阿司匹林，也可以使脑卒中风险下降56%。HELAS是新近针对扩张型心肌病抗栓治疗的随机对照研究[12]，在其中的原发性扩张型心肌病亚组研究中，82例患者随机进入华法林诊疗组或安慰剂组，随访18.5～21.9个月，结果显示两组在预防周围动脉栓塞、非致命性卒中等主要终点事件方面差异无统计学意义，而华法林组出血风险增加。本研究中，项目监督机构因为病例入组速度太慢而提前终止了研究，导致样本量偏少未达预期，故结果也需要以后进一步的验证。

抗栓治疗中，最主要的风险来自抗栓药物引起的出血，尤其颅内出血或其他部位出血需要输血治疗的主要出血事件，在HELAS研究中，华法林组（INR 2.0～3.0）相对安慰剂组，主要出血事件明显增加（P＜0.05）。在其他窦性心律伴LVEF下降的心力衰竭（HFrEF）的研究中，也提示抗栓治疗后主要出血事件增加。WATCH研究华法林（INR2.0～3.5）相对于阿司匹林（162mg）或氯吡格雷（75mg）虽然明显减少缺血性卒中事件，但主要出血事件发生率（5.2%）也较后两者（3.6%、2.1%）明显增加[13]；WARCEF中华法林（INR 2.5～3.5）与阿司匹林（325mg）的数据则为5.8%比2.7%，提示心力衰竭本身可能增加华法林治疗的出血风险[14]。

4 抗栓药物的选择

目前，常用的口服抗栓有血小板环氧化酶抑制剂（代表药物阿司匹林）、血小板ADP受体拮抗剂（代表药物氯吡格雷）以及依赖维生素K的凝血因子合成抑制剂（代表药物华法林）。对于扩张型心肌病伴有心房颤动的患者，在2013年ACCF/ACC/ HRS管理指南中有明确使用维生素K拮抗剂（华法林）的指征，维持目标INR2.0～3.0[15]。但对于窦性心律者，使用何种药物尚有不同意见，比如WATCH试验中，华法林（INR2.0～3.5）相对于阿司匹林（162mg）或氯吡格雷（75mg）可以明显减少缺血性卒中事件（0.6%比2.3%、2.3%，P＜0.05）；WARCEF为前瞻性双盲随机对照研究，共纳入2 305例（心力衰竭并窦性心律，LVEF≤35%），结果为华法林（INR2.5～3.5）较阿司匹林（325mg）明显减少了缺血性脑卒中事件的发生率（P＜0.01），其中脑卒中确定来源于心源性血栓栓塞的发生率为0.55%比22%（P＜0.01），可能来源于心源性血栓栓塞为0.67%比37%（P＜0.01），因此研究支持在低LVEF的窦性心律、心力衰竭患者中使用华法林，以减少心源性脑卒中。而在HELAS研究中，华法林未取得较阿司匹林（325mg）或安慰剂更有效的预防栓塞结果，分析其原因可能为研究被提前终止、样本量未达预期。基于上述以及更多研究资料，近年欧洲和美国指南对于窦性心律、心力衰竭患者的抗栓治疗也有不同意见；ESC2012心力衰竭指南认为，与心房颤动患者不同，没有证据证明口服抗凝药物比阿司匹林或安慰剂能更加降低致死或致残率[16]。但美国心力衰竭协会则更为积极，推荐以下4种情况应使用口服抗凝药物：（1）具有全身动脉栓塞（包括外周动脉、缺血性脑卒中或短暂性脑缺血）或肺动脉栓塞病史；（2）由于大面积前壁心肌梗死导致的缺血性心肌病或心肌梗死3个月后并发左心室血栓；（3）缺血或非缺血性心肌病具有血栓高风险；（4）原发性扩张型心肌病伴LVEF≤35%[17]。

5 小结

扩张型心肌病由于心腔扩大、室壁运动异常以及血液成分改变等，即使在窦性心律情况下也容易形成附壁血栓或心腔内漂浮血栓，这些血栓一旦脱落则导致肺循环或体循环栓塞，从而造成致残甚至致死的后果严重；基于这一点，临床对该疾病采取适当抗栓措施是合理的。根据已有资料，对于扩张型心肌病中以下高危人群：既往有血栓栓塞或短暂脑缺血事件、合并阵发性心房颤动、影像检查发现心腔内血栓和LVEF明显减低（≤35%），建议华法林抗凝，推荐目标INR2.0～3.0。在抗栓治疗过程中，因存在潜在出血风险，因而对于年龄大、肝肾功能不全以及药物治疗复杂的患者，应加强监测，尽量减少出血并发症。

此外，由于药物的发展，目前出现了以直接凝血酶抑制剂和X因子抑制剂新型口服抗凝药物，已有证据证明他们在非瓣膜病心房颤动的抗栓效果并不逊于华法林，而且具有出血并发症少和不需要频繁监测调整剂量等优点，这使得人们对于此类药物应用于扩张型心肌病抗栓治疗充满了期待；同时广泛应用的心脏再同步化治疗（CRT）/植入型心律转复除颤器（ICD）等器械治疗扩张型心肌病后对血栓并发症的影响以及抗栓方案的合理选择也需要更多临床试验来明确。

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2016-04-20）

（本文编辑：杨丽）

312500浙江省新昌县人民医院心内科

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