前列腺癌肿瘤标志物的研究进展

王超　聂勇　黄品信



·综述·

前列腺癌肿瘤标志物的研究进展

王超聂勇黄品信

443100 湖北宜昌市夷陵医院

在美国，前列腺癌在男性好发癌症中居首位。与欧美等国家相比，中国前列腺癌的发病率虽较低，但由于近年来人们生活水平提高，生活方式与饮食结构变化等原因其发病率也在快速上升。目前临床上诊断前列腺癌主要依据病史、直肠指诊、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)检测、影像学检查(如经直肠超声检查等)、前列腺穿刺活检等。众所周知，恶性肿瘤的生存率有赖于早期诊断和积极的治疗，而肿瘤标志物通常能先于其他手段如直肠指诊、经直肠超声等检出癌症，因此寻找一种有效可靠的肿瘤标志物已成为泌尿外科领域研究的热点。本文就前列腺癌生物标志物的最新研究进展作一综述。

一、PSA

PSA目前依然是临床上最常用的前列腺癌筛查指标，它是由人类前列腺腺泡和导管上皮细胞分泌的一种单链糖蛋白，参与精液液化。PSA具有组织特异性，前列腺癌患者血清PSA可有不同程度升高，但它并非前列腺癌特异性抗原，前列腺的良性病变(如前列腺炎症等)以及某些引起前列腺损伤的操作(如前列腺按摩等)也能导致PSA增高。与此同时当PSA 处于灰区时(4～10 ng/ml)，25%的患者可能为隐匿性前列腺癌，而15%的前列腺癌患者血清PSA<4 ng/ml[1-2]。近几年的研究还发现PSA筛查可能造成过度医疗和患者生活质量下降的问题。Heijnsdijk等[3]随访1 000例各年龄段的男性，对比预测55～69岁年龄段接受年度筛查和未接受筛查的收益，发现年度筛查能使前列腺癌死亡减少9例，而接受姑息性治疗能使前列腺癌死亡减少14例，筛查总共延长了73个(每8.4年避免1例前列腺癌死亡)质量调整生命年(QALYs)，但算上额外活检和手术带来的不利因素，校正QALYs值实际只有56个，较预期减少了23%。这说明广泛筛查并不一定能给患者带来较高的收益。因此为了弥补PSA之不足，研究人员提出了PSA的衍生指标如游离与总PSA比值(fPSA/tPSA)、PSA速率、PSA密度(PSAD)、血清PSA倍增时间等，尽管这些指标在一定程度上提高了对前列腺癌诊断的敏感性和特异性，但与PSA一样均具有非肿瘤特异性，目前仍不能替代PSA在临床上的应用，也不能从根本上解决PSA本身的局限性。

二、前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3, PCA3)

PCA3最初命名为差异显示编码3(differential display code 3, DD3)，是前列腺癌特异性基因，研究发现PCA3在前列腺癌组织中呈高表达，在正常前列腺中表达水平较低，在其他正常组织、血液或其他部位肿瘤标本中不表达。Busetto等[4]研究指出PCA3的前列腺癌检出率达68%，而经直肠超声穿刺活检前列腺癌的检出率为41.7%。Rigau等[5]在一项研究中利用PCR检测前列腺按摩后尿液中的前列腺特异性蛋白结合受体与PCA3，发现联合使用两种检测可以明显提高前列腺癌的诊断准确率，比单独检测PSA或者单独检测前列腺特异性蛋白结合受体特异性高，从而能更准确决定哪些患者需行穿刺活检。因此，通过尿液检测PCA3和前列腺特异性蛋白结合受体有望可以避免不必要的前列腺穿刺。欧洲泌尿外科学会已将尿沉渣PCA3检测写入2011版前列腺癌诊疗指南，认为前列腺穿刺活检结果首次呈阴性的患者，可考虑使用PCA3检测[6]。美国食品及药品监督管理局2012年也指出，既往穿刺结果为阴性的前列腺癌患者可检测PCA3。不过，PCA3的分子生物学特性和功能目前还不清楚，其检测标准与判定界值仍有待进一步完善。

三、p2PSA

p2PSA是由其前体蛋白proPSA经人类激肽释放酶2(human kallikrein-2, hK2)剪切前导肽后形成，proPSA属于fPSA的一种，存在多种亚型，其中p2PSA因不能被hK2激活而稳定存在于血液中，且在前列腺癌组织中呈现高表达。血清%p2PSA为p2PSA与fPSA之比，即(p2PSA/fPSA)×100，其在前列腺癌的诊断中具有较高的准确性。Le等[7]研究发现，与穿刺活检结果为阴性的患者相比，被确诊为前列腺癌的患者%p2PSA的均值更高，随着p2PSA水平的升高，穿刺活检结果的阳性率也逐渐增加。%p2PSA<1.36，前列腺穿刺活检阳性率为12%；%p2PSA为1.36～2.15，阳性率为38%；%p2PSA>2.15，阳性率为50%。前列腺健康指数(Prostate Health Index, PHI)也是p2PSA的衍生指标，其定义是([-2]proPSA/fPSA×√tPSA)，与临床常规进行的tPSA、fPSA/tPSA和PSAD等检测指标相比，能够提升前列腺癌家族史人群中前列腺癌诊断的特异性[8-9]。Loeb等[10]报道，血清PHI可以提高tPSA及fPSA/tPSA预测前列腺活检时前列腺癌的发生率及恶性度的准确性。Lughezzani等[11]在欧洲人群中也得出类似的研究结果。Ng等[12]在亚洲人群中进行的研究结果显示，PHI比其他指标具有更高的对前列腺癌诊断的特异性。此外，使用PHI检测指标也有助于预测前列腺癌病理分级及肿瘤的侵袭性。研究中发现，Gleason评分为 4～6分与Gleason评分>6分两组比较，血清PHI水平有明显的差异。Perdona等[13]和Ferro等[14]的研究均证实，PHI与前列腺癌基因PCA3联合检测在tPSA 2～10 ng/ml预测前列腺癌的准确性较高，优于目前临床常用的PSA等相关指标，并且提高了首次穿刺活检的敏感性和特异性。Catalona等[15]的研究也指出，将敏感性设定为80%～95%，血清PHI在诊断前列腺癌时，与血清PSA或fPSA/tPSA相比，具有更高的特异性。

四、hK2

hK2是人体中丝氨酸蛋白酶家族中的一组亚群，以酶原形式分泌，并在细胞外被激活而发挥激酶活性。hK2在前列腺组织中表达较高，且受雄激素的严格调控。欧美一项多中心研究显示，联合hK2及其他临床指标能提高前列腺穿刺活检结果的预测能力，与单独应用PSA相比，hK2能够将前列腺癌预测的准确率从62%提高到68%，将Gleason评分>6分的前列腺癌预测的准确率从69%提高到77%[16]。荷兰一研究小组将392例接受根治性前列腺切除术的病例纳入回顾性研究，评估术前tPSA、fPSA、intact PSA和hK2对隐匿性和侵袭性前列腺癌的鉴别能力，结果显示，在侵袭能力的评估方面，以hK2为主的综合指标优于其他临床综合指标，尤其是对低危或极低危前列腺癌，由此可见hK2可以用来评估前列腺癌的预后[17]。

五、α-甲酰基辅酶A消旋酶(α-methylacyl-CoA racemase, AMACR或称P504S)

AMACR位于染色体5p1313，其功能是氧化代谢及生物合成支链脂肪酸。Yamada等[18]对当地患者尿液AMACR的研究发现，前列腺癌患者的尿液中AMACR高表达的比例为70.6%，表达较低的占16.2%，13.1%没有表达。作为前列腺癌早期诊断的肿瘤标志物，AMACR的重要缺陷是在其他正常组织和恶性肿瘤组织中也会表达，这必将降低其在前列腺癌筛查中的特异性。Gumulec等[19]应用AMACR联合p63或βE12高分子量角蛋白(CK34βE12)对前列腺癌进行诊断，发现其敏感性和特异性均大于 97%。由此表明，联合检测AMACR和p63及CK34βE12能显著提高诊断准确率，尤其是在前列腺癌与癌前病变以及类似癌的良性病变的鉴别诊断方面有着重要的临床价值。

六、TMPRSS2-ERG融合基因

TMPRSS2是一种雄激素调节基因，而ERG属于转录因子家族，与细胞增殖分化、血管生成和癌基因的转化等过程相关，TMPRSS2基因通过染色体内或染色体间的重排和ERG形成TMPRSS2-ERG基因融合，从而导致雄激素依赖的效应基因的过表达。有研究用FISH法检测50例前列腺癌标本后发现TMPRSS2-ERG融合基因敏感性高达78%，在20例假阴性活检标本中TMPRSS2-ERG融合基因阳性率也达60%[20]。另有报告称TMPRSS2-ERG融合基因能通过下调miRNA-200c来诱导前列腺癌的发生[21]。但国内研究指出，虽然国人前列腺癌患者TMPRSS2-ERG融合基因特异性较高(93.75%)，但敏感性较低(45.16%)[22]。

七、Engrailed-2

人类Engrailed-2基因位于染色体7q36，Engrailed-2蛋白是由Engmiled-2基因编码的一类同源核蛋白。Morgan等[23]采用RT-PCR、免疫组化及ELISA法测定有尿道症状的男性患者和对照组的首段尿液(无相关尿道操作)标本以及细胞中Engrailed-2蛋白的水平，结果发现Engrailed-2在前列腺癌组织细胞中表达及分泌水平明显增高，而在正常前列腺组织中不表达。检出Engrailed-2高度提示前列腺癌，其敏感性与特异性分别为66%和88.2%。因此Engrailed-2作为一种前列腺癌筛查的临床生物标志物，具有较高的应用价值。

八、长链非编码RNA

长链非编码RNA(lncRNA)是一类缺乏蛋白质编码功能、长度超过200个核苷酸的分子。近来研究证实lncRNA与肿瘤的发生、发展有联系，而在前列腺癌中已经检出很多异常表达的lncRNA，如PCA3、肺癌转移相关转录子1(MALAT-1)、PRNCR1、PCAT-1、PCGEM1等[24]。其中MALAT-1起初被用来预测早期非小细胞肺癌的转移与预后，近来发现其在多种肿瘤组织中包括前列腺癌均有过表达，并且其表达与前列腺癌患者的Gleason评分、PSA 水平和肿瘤分期呈正相关[25]。研究证实MALAT-1还以片段的形式存在于血清与血浆中，此片段被命名为MALAT-1源性miniRNA(MD-miniRNA)，与PSA相比，MD-miniRNA检出前列腺癌的敏感性及特异性更高，分别达到58.6%和84.8%，而且因其诊断的无创性等原因，目前认为其应用前景广阔[26]。

九、小结与展望

在诊断前列腺癌方面，虽然PSA一直以来发挥了不可替代的作用，不过随着研究的深入，其局限性日益显现。近来，随着分子生物学及基因技术的不断发展，各种新型前列腺癌诊断的标志物不断涌现，但其临床价值仍有待多中心、大样本研究予以证实。同时，由于恶性肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程，这便决定了单一肿瘤标志物检测的阳性率必然较低。因此为了提高前列腺癌早期诊断的准确率，联合应用多种肿瘤标志物有较大优势，这也将会是未来肿瘤早期诊断与筛查研究的重要发展趋势。

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(本文编辑：熊钰芬)

通信作者：聂勇，E-mail:39321222@qq.com

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.02.015

(收稿日期：2015-09-11)