糖尿病及其降糖药物对前列腺癌的影响

曾胜　李卓平　申慧青　马志方



·综述·

糖尿病及其降糖药物对前列腺癌的影响

曾胜李卓平申慧青马志方

030001太原，山西医科大学第一医院泌尿外科

前列腺癌(prostate cancer，PCa)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)是两种常见的慢性疾病。2007 年我国14 个省市DM流行病学调查报告表明,患DM的成年人约有9 240万[1]。研究表明，在欧美国家，PCa是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其死亡率居男性癌症死亡率的第二位，仅次于肺癌[2]。大量的流行病学研究表明DM与PCa存在相关性，DM影响PCa的发生，同时治疗DM药物的安全性也一直备受关注，研究发现DM药物影响PCa的发生及进展，DM治疗药物种类繁多，不同种类的药物对PCa可能存在着不同的影响。本文就DM及其相关药物与PCa的相关性的研究进展作一简要综述。

一、DM对PCa的影响

多项流行病学研究发现DM患者患恶性肿瘤的概率比未患DM者高，肿瘤包括DM受累靶器官的胰腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌和子宫内膜癌等，但是患PCa的风险却降低[3-4]。然而有些研究结果相反，提示DM增加患PCa的风险。Wang等[5]基于中国大陆327 268例 2型DM患者患癌症风险的前瞻性研究发现DM能增加患PCa等肿瘤的风险；Long等[6]发现DM能增加亚洲人患PCa的风险。目前DM对PCa发病的影响仍有争议，其机制仍不清楚，可能与DM患者血糖控制水平、胰岛素(insulin,INS)抵抗、高INS血症等因素有关。

二、双胍类药物对PCa的影响

双胍类的代表药物为二甲双胍，其作用是提高INS的敏感性、降低2型DM患者的循环INS。高INS血症会增加DM患者患PCa的风险[7]，口服降糖药，增加内源性INS可能为患PCa的危险因素，与此相反，减少内源性INS(如二甲双胍)可能会成为患PCa的保护因素。大量的临床研究认为二甲双胍可以降低DM患者患PCa的风险。Tseng等[8]一项针对台湾男性的研究表明，二甲双胍能降低2型DM患者患PCa的风险；Spratt等[9]对合并DM的319例接受放射治疗的局限性PCa患者的研究发现，二甲双胍能降低PCa患者生化复发率、远处转移的风险及特异性死亡率，与未服用二甲双胍患者相比到达去势抵抗阶段的患者少。然而也有研究认为，二甲双胍对PCa患者的生存无益处，至少对接受前列腺根治术的患者无益处。Patel等[10]对616例接受前列腺根治术的DM患者的队列研究发现，二甲双胍不能降低PCa患者生化复发的风险；Kaushik等[11]对梅奥诊所885例行前列腺根治术的DM患者研究发现，使用二甲双胍与PCa生化复发没有关联，此外，使用二甲双胍与Gleason评分、病理分期、切缘的阳性率、肿瘤体积无相关性。

二甲双胍降低PCa的发病率及提高患者特异性生存率的机制仍不清楚，一方面可能通过介导磷酸腺苷(adenosinemonphosphate，AMP)活化的蛋白激酶(AMP—activated protein kinase，AMPK)抑制肝脏的糖异生和刺激肌肉葡萄糖摄取量，从而降低空腹血糖和INS水平；另一方面是不依赖于INS的直接作用，二甲双胍激活AMPK，AMPK抑制哺乳动物西罗莫司靶蛋白(ma-mmaliantarget of rapamycin complex，mTOR)途径，降低mTOR下游效应器磷酸化水平达到抑制多种癌细胞系蛋白合成和增殖功能[12];也有可能是二甲双胍使雄激素的代谢产生变化，达到去雄的效果，进而影响PCa的进展。二甲双胍对接受放射治疗与行前列腺根治术的PCa患者影响不同，二甲双胍并没有提高前列腺根治术患者的生存率，二甲双胍可能有放射增敏的效果。

三、噻唑烷二酮类对PCa的影响

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)代表药物为罗格列酮和吡格列酮，通过与细胞核中的过氧化合物酶增殖活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)结合，激活下游基因，减轻INS抵抗。大量研究表明TZDs能降低患PCa的风险。罗格列酮和环格列酮能抑制PCa PC-3细胞系和PCa C4-2细胞系及原代前列腺细胞的增殖；曲格列酮也已显示出抑制PC-3、LNCaP和DU145细胞系生长的作用[13]。临床试验已证实TZDs有治疗PCa的作用。Hisatake等[14]研究发现曲格列酮能使75岁以上的PCa患者的PSA处于一个稳定水平，而且Mueller等[15]二期临床研究发现晚期PCa患者经曲格列酮治疗后，大部分患者的PSA处于一个稳定水平，甚至有患者的PSA水平下降到检测不出的程度。可以看出TZDs等延缓PCa的进展，但是机制仍不十分明确，可能与以下机制有关：①PPARγ在前列腺的正常组织和癌组织的上皮细胞中表达，PPARγ是在脂肪细胞的分化中起关键作用的一个核激素受体，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等与PPARγ结合能阻止细胞分化和增殖[15]；②曲格列酮能使PCa细胞的c-Myc(原癌基因)磷酸化，导致c-Myc降解，进而使 c-Myc下游靶点表达发生改变，从而调剂细胞周期的进展，抑制细胞增殖[16]；③TZDs可通过抑制bcl-xL和 bcl-2抗凋亡的能力，介导PCa细胞的凋亡[17]；④TZDs通过调节Akt-GSK3B途径诱导PCa细胞死亡[18]。但是TZDs对PCa影响的研究结果并不一致。Govindarajan等[19]发现TZDs使非裔美国人患PCa的风险升高18%，白种人患PCa的风险升高15%，但是对于其机制仍需进一步研究，可能和种族有关。同时还有研究表明TZDs与PCa没有相关性。Bosetti等[20]研究发现TZDs与PCa的发生、发展没有关联；Smith等[21]研究表明罗格列酮没有使PSA倍增时间增加或延迟PCa的进展。

这些研究的结果并不一致，可能与种族、用药时间以及剂量有关。研究发现剂量为10 μM的曲格列酮能使PSA的水平下降，但不能抑制AR的表达以及双氢睾酮的活性。高剂量的曲格列酮能抑制AR的表达，但在临床上很难到达这个剂量。血清PSA水平下降可能并不真正反映前列腺肿瘤的生长状况[13]，所以以PSA水平来衡量PCa是否有进展，可能会导致研究结果的偏差。同时基因突变也是一个不可忽略的因素。Lin等[22]研究发现9%的PCa患者肿瘤组织与相邻的良性组织相比失去了一个TR4基因的等位基因；在体外细胞系和体内小鼠的研究还发现， TZD能否诱导PCa的进展取决于TR4基因的表达情况。 目前关于TZD类药物与PCa风险的临床研究仍存在诸多争议，因此,此类药物与肿瘤风险的研究仍需进一步深入开展。

四、INS或INS类似物对PCa的影响

INS是一种促进合成的激素，具有促进生长、刺激细胞的增殖与分化的作用。1型DM和病史较长的2型DM中有相当部分患者最终会采用INS治疗。不同于高血糖刺激内源性INS分泌的生理特点，皮下注射INS后可引起循环中INS水平升高，由此可能会放大高INS血症和癌症发生风险间的关系。研究证实高INS血症能刺激肝脏分泌INS生长因子-1(IGF-1)，其为体内多种恶性肿瘤的生长因子；INS和IGF-1能刺激细胞增殖，并促进血管生成和肿瘤发展[23]。例如，INS和饮食诱导大鼠导致高INS血症能促进PCa细胞的生长[24]；INS促进类固醇激素合成诱导体外PCa细胞的生长[25]；瑞典一个前瞻性队列研究表明，在前列腺疾病中，高INS水平可以预测PCa发病率[26]。但也有研究表明INS与增加患PCa风险无关，甚至能降低患PCa的风险。Tseng等[27]对498 407例患2型DM的台湾男性随访6年，发现INS的使用没有增加患PCa的风险，INS与增加患PCa的风险之间缺少相关性。Karlstad等[28]通过荟萃分析发现INS能降低患PCa的风险。同时也有研究表明INS对不同PCa细胞系的影响也不同。高浓度INS通过抑制INSR介导的Ras-MEK-ERK通路的活性抑制雄激素依赖性PCa LNCaP细胞的增殖、活力、迁移及侵袭能力；对新进展的雄激素非依赖性PCa LNCaP-AI细胞无明显作用；而对于激素难治性PCa PC-3细胞表现为促进作用[29]，这为PCa内分泌治疗提供了新的方向，同时也为PCa由雄激素依赖转变为非依赖的机制提供了一定的线索，但是INS对PCa影响的更深层机制还有待进一步研究。

INS类似物中，甘精INS与肿瘤风险的关系备受关注。与非甘精INS相比,作为长效INS,甘精INS在治疗DM上因其较高的促有丝分裂效力，具有潜在的致癌作用。研究表明既往未使用过甘精INS的DM患者，使用甘精INS后能增加患PCa的风险，可能与甘精INS抑制睾酮作用弱有关[30]。但是对于甘精INS能否增加患PCa的风险仍有争议。Ruiter等[31]研究发现一般情况下，使用甘精INS较使用人INS患癌症的风险显著降低，且没有证据表明持续时间较长的甘精INS的使用会增加患PCa的风险[32]。值得注意的是，理论上分析甘精INS的致癌风险时发现，与体外环境不同，甘精INS在体内迅速代谢成为与其本身有同等代谢作用的产物环已基羟甲基衍生物(M1)、羧化衍生物(M2)，而后两者与IGF-1受体亲和力很低；体内甘精INS及M1、M2共同起作用的情况下，其总体与IGF-1结合力甚至低于人INS；且体内自身的IGF-1有更强的竞争性结合IGF-1受体的能力，也不支持甘精INS致癌的可能性。因此，目前甘精INS是否增加肿瘤风险的质疑尚无定论。

总体而言，目前尚无有效证据证明INS及INS类似物会增加DM患者患PCa的风险，但是研究多为回顾性，研究方法不统一，随访时间短，还需要更多长期、随机、双盲对照前瞻性研究来证实INS及其类似物与PCa风险的关系，指导DM的INS治疗。

综上所述，现有的多数研究结果支持二甲双胍降低或不增加PCa发生及死亡风险的观点，因此有学者提出二甲双胍是合并DM的PCa患者的首选降糖药。但是二甲双胍、TZDs、INS及INS类似物(尤其是甘精INS)等降糖药是否会影响患PCa的风险，目前仍不十分清楚，目前大部分的流行病学研究未能考虑到所有的混淆因素，包括病例选择的偏倚、DM病程、所用药物的相互作用、代谢控制的程度以及伴发疾病等，同时DM与PCa内在的异质性又增加了这两种疾病相关性研究的难度，因此DM及其降糖药物与PCa发生的关系还需要更充分、更慎重、更深层次的长期的随机对照研究来进一步明确，继而指导临床实践。

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(本文编辑：徐汉玲)

通信作者：马志方，E-mail：zhifangma@163．corn

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.02.017

(收稿日期：2016-02-12)