曲美他嗪改善冠心病患者冠状动脉重建术相关心肌损伤的Meta分析

吴 璠 严广东 周惠明 梁 慧 张根水

(1 广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心心脏中心，广州市 510623，E-mail：wf860127@126.com；2 广州市红十字会医院心血管内科，广州市 510000；3 广州医科大学药理学教研室，广州市 511436)

论著·临床研究

曲美他嗪改善冠心病患者冠状动脉重建术相关心肌损伤的Meta分析

吴 璠1严广东2周惠明1梁 慧1张根水3

(1 广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心心脏中心，广州市 510623，E-mail：wf860127@126.com；2 广州市红十字会医院心血管内科，广州市 510000；3 广州医科大学药理学教研室，广州市 511436)

目的 评价曲美他嗪对冠状动脉重建术相关心肌损伤的改善效果。方法 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库，纳入有关经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)术前服用曲美他嗪对术后心肌肌钙蛋白(cTn)I、cTnT、肌酸激酶同工酶(CK-MB)影响的随机对照试验(RCT)，对纳入文献进行评价质量后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入15项RCT，包括1 473例行PCI的冠心病患者及323例行CABG的冠心病患者。Meta分析结果显示，PCI术后12～18 h、24～48 h试验组cTnI值均低于对照组(P<0.05)，PCI术后0～6 h、12～18 h、24～48 h试验组CK-MB值均低于对照组(P<0.05)，CABG术后0～6 h、12～18 h、24～48 h试验组cTnT、CK-MB值均低于对照组(P<0.05)。结论 术前服用曲美他嗪可有效改善冠状动脉重建术相关心肌损伤，发挥心肌保护作用。

冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；冠状动脉旁路移植术；曲美他嗪；心肌损伤；系统评价

冠状动脉重建术包括经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和外科冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)，已是目前冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)最常用和重要的治疗手段。近年来，由于CAD的发病不断增加，全球及我国在冠状动脉重建术领域的发展迅速，现接受PCI或CABG治疗的患者数量正快速增加。然而，一个不可忽视的重要问题是冠状动脉重建术的相关心肌损伤，其严重影响手术安全及术后患者的长期预后[1]；如何更好地减小该类手术的相关心肌损伤，就显得十分必要。目前，有学者报告术前服用曲美他嗪可改善PCI和CABG相关的心肌损伤[2-3]，但该研究结果尚无一致定论，缺乏科学性系统评价。本研究通过收集有关PCI或CABG前服用曲美他嗪的随机对照试验(randomized control trial，RCT)，对术前服用曲美他嗪改善冠状动脉重建术相关心肌损伤的效果进行系统评价，以期为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验，无论是否采用盲法。(2)研究对象：择期PCI或CABG手术治疗的冠心病成年患者，冠心病诊断标准：结合患者症状发作特点(心肌缺血症状)、心电图表现(ST-T改变)及年龄、存在冠心病的危险因素诊断冠心病，由冠状动脉造影术确诊。(3)干预措施：治疗组术前给予服用曲美他嗪，对照组术前给予服用同等剂量安慰剂或空白对照，其余治疗各方面两组均完全一致。(4)结局指标：心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)I或cTnT、磷酸肌酸激酶同工酶MB(creatinine kinase MB isoenzyme，CK-MB)。

1.2 文献排除标准 (1)非治疗性的临床研究、实验研究和非原始文献；(2)文献试验设计不严谨，随机分期、自身对照；(3)治疗组干预措施除曲美他嗪外还给予对照组未使用的其他治疗药物或方法；(4)研究对象涉及急性心肌梗死手术者；(5)重复发表或数据不详文献；(6)具体用药过程记录不详。

1.3 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验库、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方数据库及维普数据库，筛选中英文文献及其参考文献。检索日期从各数据库建立至2016年3月。主要的中文检索词包括曲美他嗪、万爽力、经皮冠状动脉介入治疗术、经皮冠状动脉腔内成形术、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉搭桥术、随机对照试验，以及相应的其他不同表达方式；主要的英文检索词包括trimetazidine、percutaneous coronary interventio、PCI、percutaneous transluminal coronary angioplasty、PTCA、coronary artery bypass grafting、CABG、randomized control trial、RCT。

1.4 资料提取 资料先由两名研究员分别进行独立评价和提取，再交叉核对，对有分歧而难以确定是否纳入的文献通过讨论或由第三名研究员决定。资料提取包括：(1)一般情况：包括文献题目、作者姓名、发表日期和文献来源；(2)研究特征：包括研究对象的特点(研究对象的例数、年龄、性别、病程、病情等)、各组间的基线可比性、干预措施；(3)研究评价指标等。

1.5 质量评价 按照Cochrane系统评价手册推荐的质量评价标准评价纳入研究的方法学质量，具体包括：(1)随机方法是否正确；(2)是否实施分配隐藏，方法是否正确；(3)整个试验过程是否采用了盲法；(4)是否描述了失访或退出的发生情况及有无采用意向性分析。研究质量从高到低依次分为A、B、C 3级：A级为低度偏倚，4条标准完全满足；B级为中度偏倚，1条或1条以上的标准为部分满足；C级为高度偏倚，1条或1条以上的标准完全不满足。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.0软件进行数据整理和分析。计量资料采用标准化均方差(standardized mean difference，SMD)表示效应量；可信区间(confidence interval，CI)设为95%。各纳入研究结果之间的异质性分析采用χ2检验，若P>0.1、I2<50%，研究结果间具有同质性，则采用固定效应模型统计分析；若P≤0.1、I2>50%，研究结果间存在异质性，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；对异质性来源不明的采用随机效应模型统计分析。采用漏斗图以分析纳入研究是否存在发表性偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果及研究质量评价 初步检索出123篇中文文献和60篇英文文献，经过阅读文章题目和摘要后选择49篇文献。根据纳入和排除标准，仔细阅读全文，最后共纳入15项研究[2-16]：9项研究[2-11]采用PCI术，共1 473例患者，其中治疗组740例，对照组734例；6项研究[3，12-16]采用CABG术，共323例患者，其中治疗组162例，对照组161例。纳入的15项研究均为随机对照试验，9项研究[2-6，9，12-13]按照随机数字法分配，7项研究[2-4，7，12-14]提及盲法，所有研究均未描述是否采用分配隐藏及是否存在失访或退出，方法学质量评价为B～C级。见表1。

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

注：T为试验组；C为对照组；①为常规治疗；②为曲美他嗪；③为安慰剂；tid为3次/d，qd为1次/d。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 PCI术后cTnI值的比较：7项研究[2，4-6，9-11]分时段比较了试验组与对照组cTnI情况：术后0～6 h，其异质性检验为P<0.001，I2=98%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnI值低于对照组，但差异无统计学意义[SMD=-2.03，95%CI(-4.42，0.35)，P=0.10]。术后12～18 h，其异质性检验为P<0.001、I2=96%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnI值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.65，95%CI(-3.06，-0.23)，P=0.02]；术后24～48 h，其异质性检验为P<0.001、I2=97%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnI值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.65，95%CI(-2.49，-0.80)，P<0.001]。见图1。

图1 两组PCI术后cTnI值比较

2.2.2 PCI术后CK-MB值的比较： 5项研究[4，7-9，11]分时段比较了试验组与对照组CKMB情况：术后0～6 h，其异质性检验为P=0.04、I2=77%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组CK-MB值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.70，95%CI(-3.65，-1.74)，P<0.001]。术后24～48 h，其异质性检验为P<0.001、I2=97%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组CK-MB值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.05，95%CI(-1.95，-0.14)，P=0.02]。见图2。

图2 两组PCI术后CK-MB值的比较

2.2.3 CABG术后cTnT比较：3项研究[3，12-13]分时段比较了CABG术试验组与对照组cTnT情况：术后0～6 h，其异质性检验为P<0.001、I2=93%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnT值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.37，95%CI(-5.56，-1.18)，P=0.003]。术后12～18 h，其异质性检验为P<0.001、I2=91%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnT值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.68，95%CI(-5.90，-1.47)，P=0.001]。术后24～48 h，其异质性检验为P<0.001、I2=91%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组cTnT值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.00，95%CI(-4.83，-1.17)，P=0.001]。见图3。

图3 两组CABG术后cTnT值比较

2.2.4 CABG术后CK-MB比较：6项研究[3，12-16]分时段比较了CABG术试验组与对照组CK-MB情况：术后0～6 h，其异质性检验为P<0.001、I2=94%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组CK-MB值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.07，95%CI(-4.40，-1.74)，P<0.001]。术后12～18 h，其异质性检验为P<0.001、I2=96%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组CK-MB值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.25，95%CI(-5.17，-1.33)，P<0.001]；术后24～48 h，其异质性检验为P<0.001、I2=96%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组CK-MB值低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.52，95%CI(-4.19，-0.85)，P=0.003]。见图4。

图4 两组CABG术后CK-MB值比较

2.3 发表偏倚分析 对纳入的研究作漏斗图分析结果显示各个研究效应点整体基本呈对称倒漏斗型分布，说明纳入研究无明显的发表性偏倚，部分漏斗图见图5、6。

图5 曲美他嗪对PCI后24～48 h时段CK-MB影响的漏斗图

图6 曲美他嗪对CABG后24～48 h时段CK-MB影响的漏斗图

3 讨 论

2007年欧洲心脏病学会、美国心脏病学院基金会、美国心脏协会和世界卫生组织联合提出的全球心肌梗死通用定义，打破了以往心肌梗死的传统分类，首次将心肌梗死分为自发性心肌梗死(1型)、供血不平衡性心肌梗死(2型)、猝死型心肌梗死(3型)、PCI相关性心肌梗死(4a型)和支架内血栓相关性心肌梗死(4b型)、CABG相关性心肌梗死(5型)5大类[17]。后3种类型心肌梗死诊断的提出具有明显时代性，使心肌梗死的诊断与冠状动脉再灌注技术的广泛应用紧密相连，也使得再灌注心肌损伤，特别是冠状动脉再通术心肌损伤受到更为广泛关注。研究表明，PCI和CABG伴随的心肌损伤主要与急性心肌缺血/再灌注损伤、炎症反应、氧自由基产生及手术操作等因素有关[18-19]，据统计在PCI或CABG中心肌损伤的发生率接近50%[20]。研究结果显示PCI或CABG相关心肌损伤直接决定了患者手术风险性，尤其是病情危重的患者，同时还与患者术后的长期预后情况(心绞痛发作、心衰及死亡率)明显相关[21-22]，所以冠状动脉重建术心肌损伤应引起临床医师更多的重视，而减少其发生及对患者的影响显得十分必要。

曲美他嗪是哌嗪类衍生物，是一种作用于心肌代谢的药物，其通过抑制线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制游离脂肪β氧化，增强葡萄糖的有氧氧化，使心肌对脂肪酸的利用率降低，维持三磷酸腺苷的水平，从而优化心肌能量代谢[23]；也可通过抑制Na+、Ca2+的超载、抑制氧自由基的产生、减轻细胞内酸中毒，保护细胞膜稳定性，从而起到保护心肌细胞的作用[24]；Kuralay等[25]研究发现在经皮冠状动脉腔内血管成形术中，曲美他嗪还可降低术后C反应蛋白及肿瘤坏死因子的表达，以明显抑制术后心肌炎症反应。由于曲美他嗪具有良好的药效学和极少的不良反应，目前在改善冠状动脉重建术相关心肌损伤的研究中，术前服用曲美他嗪已成为一大研究热点，虽然目前国内外对其研究较多，但研究结果存在差异，尚无确切统一定论，故本研究针对术前服用曲美他嗪能否改善冠状动脉重建术心肌损伤做一系统评价。

cTn(包括cTnI和cTnT)与CK-MB是心肌损伤最为灵敏的指标，其准确反映心肌损伤与否及损伤程度，且目前临床上PCI和CABG围术期心肌损伤或梗死亦主要是通过检测cTnI或cTnT、CK-MB等生物标志物来进行评估[26-28]，故本研究选用cTn(cTnI和cTnT)和CK-MB为研究结局指标，根据各个研究心肌损伤指标检测时间的具体特点，分为3个主要时段(0～6 h、12～18 h、24～48 h)进行分析，以便于进行科学准确的系统分析。本研究结果显示，PCI术后12～18 h、24～48 h试验组cTnI值均低于对照组(P<0.05)，PCI术后0～6 h、12～18 h、24～48 h试验组CK-MB值均低于对照组(P<0.05)，CABG术后0～6 h、12～18 h、24～48 h试验组cTnT、CK-MB值均低于对照组(P<0.05)，提示术前服用曲美他嗪可有效改善PCI或CABG相关心肌损伤，发挥对冠状动脉重建术心肌保护作用，以达到减小手术风险及改善远期预后的目的，值得临床推广。

本次Meta分析具有一定局限性：(1)纳入研究仅小部分描述了随机方法，且无文献描述是否实施了隐藏分组，而不实施或不充分实施隐藏分组会导致研究结果评价不客观；(2)部分研究未描述是否实施盲法，可能会导致实施偏倚和测量偏倚；(3)纳入研究的样本量相对较小，会影响检验效能；(4)纳入研究间的时间跨度相对较大，检测技术等会有改变，可能对测量指标产生一定误差；(5)纳入研究在药物使用时间起止点上存在差异，可能会对试验结果产生一定影响。

目前，减少冠状动脉重建术相关心肌损伤及改善其术后远期预后已成为冠心病治疗的重要研究领域，本研究发现曲美他嗪在此方面有重要应用价值。当然，为更科学准确地评价曲美他嗪对冠状动脉重建术的心肌保护作用，今后研究应尽可能的进一步增大样本量，详细描述试验所采用的具体随机方法和如何实施分配隐藏，同时将最佳给药时间和疗程及术后的远期预后情况亦纳入研究。

[1] Cuculi F,Lim CC,Banning AP.Periprocedural myocardial injury during elective percutaneous coronary intervention:is it important and how can it be prevented?[J].Heart,2010,96(10):736-740.

[2] Bonello L,Sbragia P,Amabile N,et al.Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention[J].Heart,2007,93(6):703-707.

[3] Iskesen I,Kurdal AT,Eserdag M,et al.Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery[J].Heart Surg Forum,2009,12(3):E175-E179.

[4] Lin X,Ma A,Zhang W,et al.Cardioprotective effects of atorvastatin plus trimetazidine in percutaneous coronary intervention[J].Pak J Med Sci,2013,29(2):545-548.

[5] 马琦琳,吉绍葵,孔 涛,等.曲美他嗪对经皮冠状动脉介入治疗术后SOD、MDA、hs-CRP和cTnI的影响[J].中国现代医学杂志,2010,20(17):2 643-2 645,2 649.

[6] 许晓晗,张维君,周玉杰,等.曲美他嗪对PCI术相关心肌损伤及术后再发心绞痛症状的临床研究[J].首都医科大学学报,2012,33(4):457-461.

[7] 陈韵岱,赵立坤,田 峰,等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用[J].中华内科杂志,2010,49(6):473-476.

[8] 张 健.曲美他嗪预处理对冠状动脉介入术心肌保护的临床观察[J].中国综合临床,2011,27(5):474-475.

[9] 卜建学,白 元.曲美他嗪联合阿托伐他汀对经皮冠状动脉介入治疗病人的心脏保护作用[J].药学服务与研究,2011,11(2):107-110.

[10]罗福全,何兆初,王 玮,等.曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗的心肌保护作用[J].广州医学院学报,2009,37(4):1-4.

[11]余 强,张大东.曲美他嗪对冠状动脉介入术后心肌缺血再灌注损伤的保护作用研究[J].蚌埠医学院学报,2012,37(4):418-421.

[12]Martins GF,Siqueira Filho AG,Santos JB,et al.Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting[J].Arq Bras Cardiol,2011,97(3):209-216.

[13]Tünerir B,Colak O,AlataO,et al.Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting[J].Ann Thorac Surg,1999,68(6):2 173-2 176.

[14]Vedrinne JM,Vedrinne C,Bompard D,et al.Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery:a randomized,double-blind,placebo-controlled study with trimetazidine[J].Anesth Analg,1996,82(4):712-718.

[15]宋书田,张 楠,张 彬,等.曲美他嗪对非体外循环冠脉搭桥术患者CK、CK-MB及cTnI的影响[J].中国医药导报,2011,8(7):15-17.

[16]王红石,胡大一,贾三庆,等.曲美他嗪在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用[J].中国医药导刊,2003,5(5):341-342.

[17]Yau JM,Alexander JH,Hafley G,et al.Impact of perioperative myocardial infarction on angiographic and clinical outcomes following coronary artery bypass grafting(from PRoject of Ex-vivo Vein graft ENgineering via Transfection[PREVENT]Ⅳ)[J].Am J Cardiol,2008,102(5):546-551.

[18]Park H,Otani H,Noda T,et al.Intracoronary followed by intravenous administration of the short-acting β-blocker landiolol prevents myocardial injury in the face of elective percutaneous coronary intervention[J].Int J Cardiol,2013,167(4):1 547-1 551.

[19]Zografos TA,Katritsis GD,Katritsis DG.Remote ischemic preconditioning reduces peri-procedural myocardial injury in elective percutaneous coronary intervention:a meta-analysis [J].Int J Cardiol,2014,173(3):530-532.

[20]Hausenloy DJ,Boston-Griffiths E,Yellon DM.Cardioprotection during cardiac surgery[J].Cardiovasc Res,2012,94(2):253-265.

[21]van Geene Y,van Swieten HA,Noyez L.Cardiac troponin I levels after cardiac surgery as predictor for in-hospital mortality[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2010,10(3):413-416.

[22]Tricoci P,Leonardi S,White J,et al.Cardiac troponin after percutaneous coronary intervention and 1-year mortality in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome using systematic evaluation of biomarker trends[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(3):242-251.

[23]Folmes CD,Clanachan AS,Lopaschuk GD.Fatty acid oxidation inhibitors in the management of chronic complications of atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep,2005,7(1):63-70.

[24]Dehina L,Vaillant F,Tabib A,et al.Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2013,386(3):205-215.

[25]Kuralay F,Altekin E,Yazlar AS,et al.Suppression of angioplasty-related inflammation by pre-procedural treatment with trimetazidine[J].Tohoku J Exp Med,2006,208(3):203-212.

[26]Feldman DN,Kim L,Rene AG,et al.Prognostic value of cardiac troponin-I or troponin-T elevation following nonemergent percutaneous coronary intervention:a meta-analysis[J].Catheter Cardiovasc Interv,2011,77(7):1 020-1 030.

[27]Hedström E,Aström-Olsson K,Ohlin H,et al.Peak CKMB and cTnT accurately estimates myocardial infarct size after reperfusion[J].Scand Cardiovasc J,2007,41(1):44-50.

[28]Karuppasamy P,Chaubey S,Dew T,et al.Remote intermittent ischemia before coronary artery bypass graft surgery:a strategy to reduce injury and inflammation?[J].Basic Res Cardiol,2011,106(4):511-519.

Trimetazidine for improvement of myocardial damage related to coronary artery revascularization among patients with coronary heart disease:a Meta-analysis

WUFan1,YANGuang-dong2,ZHOUHui-ming1,LIANGHui1,ZHANGGen-shui3

(1HeartCenter,GuangzhouMedicalCenterforWomenandChildrenAffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510623,China;2DepartmentofCardiovascularMedicine,GuangzhouRedCrossHospital,Guangzhou510000,China;3DepartmentofPharmacology,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China)

Objective To evaluate the efficacy of trimetazidine for the improvement of myocardial damage related to coronary artery revascularization.Methods The databases of computer retrieve included Cochrane controlled clinical trials register,PubMed,Embase,CBM,CNKI,Wanfang Database and VIP.Randomized controlled trials(RCTs) about the effect of administration with trimetazidine before percutaneous coronary intervention(PCI) and coronary artery bypass grafting(CABG) on the postoperative levels of cardiac troponin(cTn) I,cTnT or creatinine kinase MB isoenzyme(CK-MB) were enrolled.The quality assessment of included studies was performed,then a Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software.Results Fifteen RCTs were involved,which consisted of 1 473 patients with coronary heart disease receiving PCI and 323 receiving CABG.The result of Meta-analysis showed that the cTnI levels in the experiment group were lower than those in the control group after 12-18 hours,24-18 hours of PCI(P<0.05),the CK-MB levels in the experiment group were lower than those in the control group after 0-6 hours,12-18 hours,24-18 hours of PCI(P<0.05),and the cTnT and CK-MB levels in the experiment group were lower than those in the control group after 0-6 hours,12-18 hours,24-18 hours of CABG(P<0.05).Conclusion Preoperative administration with trimetazidine can effectively improve myocardial injury related to coronary artery revascularization,and play a role in myocardial protection.

Coronary heart disease,Percutaneous coronary intervention,Coronary artery bypass grafting,Trimetazidine,Myocardial damage,Systemic analysis

吴璠(1986～)，女，硕士，住院医师，研究方向：心血管药理。

张根水(1975～)，男，博士，教授，研究方向：心血管药理，E-mail：zhanggs99@sohu.com。

R 541.4

A

0253-4304(2016)11-1551-06

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.20

2016-06-10

2016-08-20)