术前新辅助同步放化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌疗效的Meta分析

林培煜

(广西中医药大学瑞康临床医学院，南宁市 530000，E-mail：48448614@qq.com)

论著·临床研究

术前新辅助同步放化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌疗效的Meta分析

林培煜

(广西中医药大学瑞康临床医学院，南宁市 530000，E-mail：48448614@qq.com)

目的 比较术前新辅助同步放化疗与术前放疗治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的疗效。方法 计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库、Cochrane系统评价数据库、Cochrane临床试验注册中心关于术前新辅助同步放化疗(放化疗组)与术前放疗(放疗组)治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌肠癌疗效比较的文献。对纳入文献进行质量评价及数据提取，并进行Meta分析，比较新辅助同步放化疗与术前放疗的疗效。结果 纳入研究的文献共7篇，患者2 928例。Meta分析结果显示：放化疗组与放疗组的3年及5年生存率、5年无病生存率、保肛率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与放疗组比较，放化疗组局部复发降低率，根治性切除率、病理完全缓解率、病理降期率升高(P<0.05)。结论 新辅助同步放化疗可作为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的术前治疗方案。

直肠癌；新辅助同步放化疗；疗效；系统评价

直肠癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，仅次于肺癌、乳腺癌，并且其发病率逐年递增，年增长率为4.2%[1]。直肠癌以男性多见，男性和女性的终生诊断率分别为5.0%和4.7%，男性发病率、死亡率比女性高30%～40%。2003～2009年统计数据显示，直肠癌患者5年生存率为64.9%[2]。直肠癌的主要病因是不良生活方式[3]，临床表现为直肠出血、大便习惯改变。直肠癌主要治疗方式是手术，但目前治疗方法越来越多，包括术前术后的辅助治疗，以及多种治疗方法综合应用，孰优孰劣存在争议。常用的辅助治疗方法包括放疗、同步放化疗等。化疗通常以5-氟尿嘧啶或卡培他滨为主要方案，加或不加铂类、靶向药物。放疗方案可分为长程放疗和短程放疗。同步放化疗方案通常为上述化疗方案结合长程放疗。本文旨在比较Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者术前接受同步放化疗与单纯放疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 检索范围及策略 检索建库以来到2015年5月发表的关于新辅助同步放化疗(neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy，NCCR)与术前单纯放疗治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌疗效比较的文献。以主题词、关键词相结合的方法检索下列数据库：PubMed、中国期刊全文数据库(跨库检索，包括期刊、特色期刊、博士、硕士4个数据库)、Cochrane系统评价数据库、Cochrane临床试验注册中心，发表语言限制为中文、英文。外文数据库检索的主题词、关键词为rectal neoplasms、neoadjuvant therapy，以及rectal cancer、neoadjuvant therapy(模糊、扩展检索)；中文数据库检索的主题词、关键词为直肠肿瘤、辅助治疗，以及直肠肿瘤、辅助治疗(模糊、扩展检索)。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验。(2)病例类型：Ⅱ、Ⅲ期原位直肠癌患者诊断标准：经肠镜及病理确诊的距肛缘12 cm以内的原位直肠癌；经直肠腔内超声或者盆腔核磁共振检查临床分期为T3～T4或N+者。其中局部晚期直肠癌定义为T3～4N0，或TxN1～2M0。(3)干预措施：放化疗组与放疗组术前分别接受NCCR、单纯放疗。其中，化疗方案以5-Fu或卡培他滨为基础，加或不加铂类、靶向药物。(4)结局指标：主要结局指标包括生存率、无病生存率、局部复发率；次要结局指标包括保肛率、根治性切除率、病理完全缓解率、病理降期率等。

1.3 资料提取与质量评价 数据提取前研究人员均进行了相关培训，并进行预试验，尝试提取数据并观察是否存在对问题理解上的歧义，并在提取过程中采用盲法，隐去研究文献作者个人信息、杂志名称、文章标题等，帮助提高数据提取的可靠性。为了保证系统评价的有序实施，本系统评价设计了数据提取表并采用电子文档进行数据保管。采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估”工具对文献进行质量评价，从6个方面对偏倚风险进行评估：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源，如事先计划书中提到的出血量、术后恢复时间等问题或因素，是否得到回答。经过以上6个评估条件的评估，可把研究文献分为低偏倚风险、偏倚风险不确定、高偏倚风险3大类。

1.4 统计学分析 应用RevMan 5.3统计软件进行分析，计数资料用相对危险度(relative risk，RR)，连续变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)，时间事件用风险比(hazard ratio，HR)，统计量都以95%作为可信区间(confidence interval，CI)。当试验存在异质性(P<0.1，I2>50%)时，先解释异质性，剔除异质性后再做异质性检验，仍存在差异性采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。缺失或失访病例的计数资料将其计为治疗失败，并且对这些病例进行敏感性分析。试验干预和对照干预相同或相似的试验进行亚组分析。合并统计量均需进行假设性检验，在统计检验方法上，采用Z检验多个研究的合并统计量，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献基本特征 共检索出文献1 033篇，包括系统评价、Meta分析、随机对照试验、对照试验、病例报告，经筛选后最终纳入的文献有7篇，患者2 928例，实施新辅助同步放化疗组患者1 455例，术前单纯放疗组患者1 473例。文献特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的偏倚风险评估 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具。(1)分配：纳入的7项研究中，4项研究[4-6，8]的随机分配方法是正确的，为中心随机，采用分配中心电话分配，并采用最小化原则。其他3项研究的随机分配方案不清楚。所有研究都进行了意向性分析，所有研究组间没有发现基线不均衡。(2)盲法：没有任何一项研究使用双盲或对结局评价使用盲法。(3)结局数据完整性：纳入的所有研究都存在少量缺失数据。但这些缺失数据都做了相应处理，并且仍然保留在多中心随机对照试验研究中。(4)选择性报告：没有证据表明存在报告偏倚。(5)其他潜在的偏倚来源：本系统评价无法区分病例接受手术时间、是否实施全直肠系膜切除术、手术是否规范、不同剂量、不同时长疗程的同步放化疗和放疗、是否进行其他辅助治疗，可能导致偏倚。纳入文献均为偏倚风险评估为“低风险”的文献。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 生存率：4 项随机对照试验[4，6-7，9]报告了5年生存率。各试验间无明显异质性(P=0.16，I2=42%)，采用固定模型进行Meta分析，结果显示，Z=0.38(P=0.70)，放化疗组与放疗组的5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。4项随机对照试验[4-6，9]报告了3年生存率。各试验间无明显异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定模型进行Meta分析，结果显示，Z=0.02(P=0.98)，放化疗组与放疗组的3年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 生存率的Meta分析结果

2.3.2 5年无病生存率：4项随机对照试验[4-7，9]报告了5年无病生存率。各试验间无明显异质性(P=0.13，I2=46%)，采用固定模型进行Meta分析，结果显示，Z=0.21(P=0.83)，放化疗组与放疗组的5年无病生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

图2 5年无病生存率的Meta分析结果

2.3.3 局部复发率：6 项随机对照试验[4-9]报告了局部复发率。各试验间无统计学异质性(P=0.30，I2=18%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，Z=5.18(P<0.001)，放化疗组与放疗组的局部复发率比较，差异有统计学意义(P<0.001)，放化疗组局部复发率更低。见图3。

图3 局部复发率的Meta分析结果

2.3.4 保肛率：5项随机对照试验[4-7，10]报告了保肛率。各试验间无统计学异质性(P=0.61，I2=0%)，采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示，Z=0.64(P=0.52)，放化疗组与放疗组的保肛率差异无统计学意义(P>0.05)。见图4。

图4 保肛率的Meta结果

2.3.5 根治性切除率：6项随机对照试验[4-7，9-10]报告了根治性切除率。各试验间有统计学异质性(P=0.03，I2=59%)，异质性可能来源于新辅助治疗中化疗药物给药途径不一致，剔除文献[5]进行敏感性分析，统计结论未发生变化。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，Z=2.14(P=0.03)，放化疗组与放疗组的根治性切除率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，放化疗组根治性切除率较高。见图5。

图5 根治性切除率的Meta结果

2.3.6 病理完全缓解率：7项随机对照试验[4-10]均报告了病理完全缓解率。各试验间无统计学异质性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，Z=7.83(P<0.001)，放化疗组与放疗组的病理完全缓解率比较，差异有统计学意义(P<0.001)，放化疗组病理完全缓解率较高。见图6。

图6 病理完全缓解率的Meta结果

2.3.7 降期率：3项随机对照试验[7，9-10]均报告了降期率。各试验间无统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，Z=4.51(P<0.001)，放化疗组与放疗组的降期率比较，差异有统计学意义(P<0.001)，放化疗组的降期率较高。见图7。

图7 病理降期率的Meta结果

3 讨 论

3.1 证据的整体完整性和适用性 本文的局限性在于直肠癌的新辅助治疗的放疗方案、辅助治疗可能存在混杂。纳入的研究中有3项[5，9-10]的干预组在接受短程放疗中使用了不同的放疗剂量。应用本系统评价证据时应予以考虑。

3.2 证据质量 本文采用Cochrane协作网所推荐的GRADE法进行证据质量评价。经将数据录入GRADEpro后得出了4个质量等级(高、中、低和极低)。在评价证据等级的基础上根据证据质量给出相应的推荐强度，对应于证据等级分为：强推荐、弱推荐、弱反对、强反对。

3.3 系统评价过程中的潜在偏倚 本系统评价全程均由作者一人完成，数据提取过程中可能存在偏倚。

3.4 与其他研究或系统评价的一致和分歧 纳入本系统评价的研究都跟本系统评价达成较为一致的结论。另外也有其他系统评价[11-12]提出了类似的证据。

3.5 意义 (1)对临床实践的意义：Ⅱ、Ⅲ期直肠癌新辅助同步放化疗在提高患者病理完全缓解率、病理降期率、根治性切除率及降低局部复发率等方面疗效优于术前单纯放疗。证据质量：弱推荐。两者在提高生存率、5年无病生存率、保肛率等方面疗效无差异。证据强度：弱推荐。在综合其他系统评价结果的基础上可进一步制定临床指南。(2)对临床研究的意义：研究者应对直肠癌作更细致的分期，展开不同分期的患者更具有针对性的治疗方案研究；进一步对不同治疗方案进行研究，如不同的新辅助治疗方案、是否添加辅助治疗、不同手术时机等；进一步的研究应更多考虑吻合口瘘、费用、毒性反应等与生活质量密切相关的结局指标。应进行更长时间的随访，以获得生存率、无病生存率方面的可靠证据。

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Efficacy of preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy for treatment of stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer:a Meta-analysis

LINPei-yu

(RuikangClinicalMedicalSchool,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530000,China)

Objective To compare the efficacy of preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy with preoperative radiotherapy for the treatment of stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer.Methods The databases of computer retrieve included PubMed,CNKI,Cochrane Database of Systematic Reviews,and Cochrane Central Register of Controlled Trials.And the studies about the comparison of efficacy between preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy(chemoradiotherapy group) and preoperative radiotherapy(radiotherapy group) for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer were collected.The quality of included studies was assessed,and the data were collected.Then the Meta-analysis was performed to compare the efficacy of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy with that of preoperative radiotherapy.Results Seven studies were involved,which consisted of 2 928 patients.Meta-analysis showed that there was no significant difference in the 3/5-year survival rate,5-year disease-free survival rate or rate of anal preservation between chemoradiotherapy group and radiotherapy group(P>0.05).Compared to radiotherapy group,the local recurrence rate decreased,the rate of radical excision,pathological complete remission rate and the rate of pathological down-staging elevated in the chemoradiotherapy group(P<0.05).Conclusion Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy is recommended as the preoperative therapy for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer.

Rectal cancer,Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy,Efficacy,Systematic review

林培煜(1985～)，男，硕士，住院医师，研究方向：肿瘤外科。

R 735.37

A

0253-4304(2016)04-0506-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.17

2016-01-07

2016-03-18)

现工作单位：南方医科大学中西医结合医院。