外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其在肿瘤进展中的作用

2016-02-17 10:42徐敏戈伟尹竺晟
中国医药导报 2016年17期
关键词:外泌体纤维细胞进展

徐敏 戈伟 尹竺晟

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科,湖北武汉430060

外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其在肿瘤进展中的作用

徐敏戈伟尹竺晟

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科,湖北武汉430060

肿瘤微环境是影响肿瘤生长与转移的关键因素,外泌体可以通过多种途径参与肿瘤微环境的调控。外泌体是由多种类型活细胞分泌的纳米级囊泡小体,广泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、乳汁等多种体液中。外泌体中含有大量功能性蛋白质、mRNA、miRNA、DNA片段等多种生物活性物质,这些生物活性物质可在细胞之间穿梭并介导细胞间的物质转运与信息交流,进而影响细胞的生理功能。越来越多的证据证明了肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境的调控中发挥了重要作用。肿瘤细胞分泌的外泌体可以促进肿瘤血管生成、诱导肿瘤相关纤维细胞的分化、参与肿瘤微环境的免疫调控以及肿瘤转移前微环境的调控,进而在肿瘤的进展中发挥重要作用。此外,外泌体在肿瘤缺氧微环境中也发挥重要作用,本文就肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境中的调控及其在肿瘤进展中的作用加以综述。

肿瘤微环境的调控;外泌体;血管生成;转移前微环境;肿瘤进展;

肿瘤微环境是肿瘤一个重要的特征,其在肿瘤的发生、进展中发挥着至关重要的作用,很多因素都参与了肿瘤微环境的调控。近年来,外泌体在肿瘤微环境中的作用受到越来越多的关注,已有很多学者致力于这方面的研究。外泌体是一类由多种类型活细胞分泌的,直径为30~100 nm的囊泡小体,其广泛分布于外周血、唾液、尿液、脑脊液、乳汁等体液中。外泌体中含有许多生物活性物质,如蛋白质、mRNA、microRNA、DNA片段等,这些生物活性物质可在细胞间相互传递,进而调节细胞的生理功能。肿瘤细胞来源的外泌体可以通过多种途径调控肿瘤环境,进而促进肿瘤的进展。

1 外泌体的概述

外泌体来源于多种类型活细胞内吞途径中的多囊泡小体(multivesicular body,MVB)[1]。细胞内的MVB以钙离子依赖的方式与细胞膜融合,并将其内部所包含的多个膜性囊泡结构释放至细胞外基质中,即形成外泌体[1-2]。外泌体的直径为30~100 nm,密度为1.13~1.21 g/mL,其一般组成结构为脂质双分子膜包裹少量胞质,胞质中含有源细胞的各种成分,包括蛋白质、mRNA、miRNA、DNA片段等多种生物活性成分,但不含细胞器[3-4],并且广泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、脑脊液、乳汁等多种体液中[5]。外泌体最初是由Johnstone等[6]在网织红细胞转变为成熟红细胞的过程中发现的一种膜性囊泡小体,至今已有30多年的历史,其作用最初被误认为是清除细胞在成熟过程中产生的“垃圾”[7]。此后研究发现,外泌体是具有功能活性并可通过多种途径介导细胞间物质与信息传递的囊泡小体[8]。目前发现多种类型的活细胞可以分泌外泌体,如淋巴细胞、肥大细胞、间质干细胞以及多种肿瘤细胞株等[9-11]。

体外实验证明,肿瘤细胞分泌的外泌体量远远高于非肿瘤细胞的分泌量[12],它们携带肿瘤细胞产生的蛋白质、miRNA等多种物质,提示肿瘤细胞来源的外泌体(tumor cells derived exosome,Texo)在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。肿瘤细胞来源的外泌体由于其本身的特性和功能特点,可通过多种方式改变肿瘤微环境,参与肿瘤生长、转移的调控。

2 外泌体在肿瘤微环境中的调控作用

肿瘤微环境即为肿瘤细胞所处的外部环境。肿瘤微环境是影响肿瘤生长与转移的关键因素。肿瘤细胞与肿瘤微环境之间相互作用,进而促进肿瘤细胞的生长及转移[13],外泌体可以通过多种途径参与此过程。

2.1外泌体介导的肿瘤血管的生成

肿瘤血管生成是肿瘤微环境一个重要的特征,在肿瘤的进展中发挥着关键作用。目前已有很多研究证实,外泌体能通过不同的途径参与肿瘤血管的生成。恶性黑色素瘤细胞来源的外泌体内含有miRNA-9,其被内皮细胞摄取后可以通过激活JAK-STAT通路来促进血管生成[14]。Umezu等[15]报道,来源于人类白血病肿瘤细胞的外泌体传递的miRNA被脐静脉内皮细胞摄取后,可导致肿瘤细胞迁移的增多和血管管腔的形成。Yuk-Kit等[16]研究发现人鼻咽癌C666-1细胞分泌的外泌体可以促进血管生成,该外泌体被人脐静脉内皮细胞内吞后,改变了内皮细胞内相应的蛋白质,提示外泌体可能通过改变内皮细胞蛋白质的表达水平来促进血管生成。由此可见,肿瘤细胞来源的外泌体可以通过多种途径促进肿瘤血管的生成,进而调控肿瘤微环境,促进肿瘤的进展。

2.2外泌体诱导的肿瘤相关成纤维细胞的分化

肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境的重要组成成分。在肿瘤的生长、进展方面发挥了重要作用。肿瘤微环境中的外泌体可以诱导产生肿瘤相关成纤维细胞[17]。肿瘤细胞来源的外泌体能够诱导间质干细胞向肿瘤相关成纤维细胞表型分化,进而重塑肿瘤微环境[18-19]。Gu等[20]研究发现,胃癌细胞来源的外泌体能通过激活转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)/Smad蛋白通路诱导间质干细胞向肿瘤相关成纤维细胞表型分化。Chowdhury等[21]报道了前列腺癌来源的外泌体能够诱导间质干细胞分化成促血管生成和侵袭性的肌成纤维细胞表型。另有研究证实,被激活的肿瘤相关成纤维细胞能够通过释放富含代谢酶的外泌体影响肿瘤的进展[22]。外泌体诱导的肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境不可或缺的一部分,其参与了肿瘤微环境的调控,进而在肿瘤的进展中发挥了重要作用。

2.3外泌体在肿瘤微环境免疫调控中的作用

肿瘤微环境中的免疫细胞及相关细胞因子在肿瘤发生、进展中发挥着重要的作用[23]。目前为止,已有大量研究表明,肿瘤细胞来源的外泌体有抗肿瘤免疫的作用,其主要是通过直接抑制免疫细胞或调节相关细胞因子的表达等途径,促进肿瘤的免疫逃逸,进而在肿瘤的发生、进展中发挥关键作用。Mrizak等[24]研究证实了鼻咽癌细胞来源的外泌体可以募集CD4 T,并诱导其分化为调节性T细胞,参与肿瘤的外周免疫耐受,进而促进鼻咽癌的免疫逃逸。Lundholm等[25]研究证实,前列腺癌细胞释放的外泌体可以通过下调NK细胞和CD8+T细胞的活化受体-NKG2D的表达,来抑制NKG2D介导的细胞毒性反应,从而促进肿瘤免疫的逃逸。黄邵洪等[26]研究证实,非小细胞肺癌(NSCLC)细胞产生的外泌体中含有大量EGFR,这些外泌体能够诱导调节性T细胞的生成,后者对肿瘤特异性CD8+T细胞有强大抑制作用。外泌体在肿瘤微环境免疫调控方面作用可以成为肿瘤免疫治疗的新靶点,为肿瘤的免疫治疗提供新思路。

3 肿瘤转移前微环境的形成与肿瘤的进展

转移是肿瘤区别于非肿瘤性疾病一个重要的特征。有研究表明,原发肿瘤在发生远处转移前,能分泌一些因子作用于未来转移靶器官的微环境,进而改造靶器官微环境[27]。Castellana等[28]研究发现来源于前列腺癌细胞的外泌体与其他可溶性因子共同作用,通过CD44v6依赖的途径促进了转移前微环境的形成。Wahlgren等[29]研究发现,来源于黑色素瘤的外泌体能直接调节远处淋巴结的微环境,为黑色素瘤的淋巴结转移及生长提供适宜的微环境,从而促进肿瘤向该位置的靶向转移。肿瘤细胞来源的外泌体也可以通过传递miRNA调节转移前微环境的形成。Rana等[30]在鼠转移胰腺癌模型的研究中发现,肿瘤细胞外泌体传递的miRNA可以调节细胞周期基因、黏附分子、趋化因子配体、血管形成等基因mRNA的表达,其中,这些miRNAs中的miR-494和miR-542-3p能够抑制淋巴结中基质细胞的钙黏蛋白17,上调基质金属蛋白酶类的表达,来调控淋巴结转移前微环境,进而促进肿瘤淋巴结的转移。这项研究表明,肿瘤细胞释放的外泌体可以向转移前组织细胞传递miRNAs,从而影响相关基因的表达,调节转移前微环境。

4 肿瘤缺氧微环境中外泌体的作用

缺氧是肿瘤微环境一个重要的组成部分。在缺氧的情况下,癌细胞可以通过多种细胞机制适应所处的环境,因此缺氧可以导致肿瘤的适应性更强、恶性程度更高以及耐药性,从而降低了肿瘤的治疗效果[31],外泌体在其中发挥了重要作用。缺氧可以通过影响外泌体中某些miRNAs的分泌促进不同肿瘤的血管生成。Umezu等[32]发现,在急性和慢性缺氧条件下,多发性骨髓瘤细胞分泌的外泌体中的miR-210和miR-135b增多,并且miR-135b可以被有效地传递到人脐静脉内皮细胞中,抑制缺氧诱导因子抑制因子(FIH-1)的表达,而FIH-1可以抑制乏氧诱导因子(HIF-1)的转录活性,从而促进血管生成[32]。Kucharzewska等[33]研究发现,来源于缺氧多形性成胶质(GBM)细胞的外泌体可以通过激活血管内皮细胞,增加周细胞和基底膜细胞的旁分泌刺激,进而促进血管生成。因此,缺氧状态下,肿瘤细胞分泌的外泌体可以通过不同的机制对肿瘤微环境产生调控作用,进而促进肿瘤的进展及转移。

5 未来与展望

肿瘤微环境与肿瘤的发生、发展以及转移密切相关,而外泌体能够通过多种途径参与肿瘤微环境的调控,从而在肿瘤的进展中发挥着重要的作用,因而外泌体有望成为肿瘤预后评估的一项重要生物学指标。除此之外,肿瘤细胞来源的外泌体可以通过其特定的内容物,如蛋白质、miRNA等影响信号转导通路,并参与肿瘤微环境的调控,这为肿瘤的诊断、治疗提供了新的思路。利用外泌体在肿瘤微环境免疫调控中的作用及其肿瘤抗原呈递的功能制备安全有效的肿瘤疫苗,这为肿瘤的免疫治疗提供新思路。此外,肿瘤外泌体中含有的miRNAs在肿瘤微环境调控中也发挥着重要的作用,因此,外泌体中的miRNAs有望成为肿瘤早期诊断的新标志物及肿瘤特异性治疗的新靶点。

目前,已有很多研究集中于肿瘤外泌体在肿瘤微环境中的调控作用。随着研究的深入,其临床应用价值可能会展现出一个良好的前景,外泌体及外泌体中的内容物可能为肿瘤提供早期诊断的生物标志物,针对外泌体的肿瘤靶向治疗可能为肿瘤患者带来一种新的治疗方法等。

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Regulation role of exosomes in tumor microenvironment and its role in tumor progression

XU MinGE WeiYIN Zhucheng
Cancer Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Tumor microenvironment is a key factor of the process of tumor growth and metastasis,exosomes are able to be involved in the regulation of tumor microenvironment through a variety of ways.Exosomes are nanoscale vesicles bodies,released by a diverse range of living cells,and widely distributed in the peripheral blood,saliva,urine,ascites, pleural effusion,milk,and other body fluids.Exosomes contain a broad array of biologically active materials including functional protein,mRNA,miRNA,DNA fragments,etc.These bioactives can be shuttled between cells and mediate the materials transport and information exchange between cells,thereby affecting the physiological function of cells.E-merging evidence indicates that tumor cell-derived exosomes play a key role in the regulation of tumor microenvironment tumor cell-derived exosomes can promote tumor angiogenesis,induce the differentiation of tumor-associated fibroblasts and participate in the immune regulation of tumor microenvironment and the regulation of tumor premetastasis microenvironment,thereby playing an important role in tumor progression.In addition,exosomes also play an important role in tumor hypoxic microenvironment.This article reviews the role of tumor cell-derived exosomes in the regulation of tumor microenvironment and tumor progression.

Regulation of tumor microenvironment;Exosomes;Angiogenesis;Tumor progression;Regulation of tumor premetastasis microenvironment

R730.22

A

1673-7210(2016)06(b)-0029-04

国家自然科学基金资助项目(30970860)。

徐敏(1990.2-),女,武汉大学人民医院2015级放射肿瘤学专业在读硕士研究生;研究方向:肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。

戈伟(1960.5-),男,博士,教授,主任医师;研究方向:肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。

(2016-01-10本文编辑:赵鲁枫)

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