慢性疲劳综合征患者HPA轴及5-HT系统的神经内分泌机制及中西医治疗进展

王　杨

（辽宁省本溪市中医院心病科，本溪117000）

慢性疲劳综合征患者HPA轴及5-HT系统的神经内分泌机制及中西医治疗进展

王杨

（辽宁省本溪市中医院心病科，本溪117000）

目前认为慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）发病的机制主要是神经内分泌改变。而下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA）功能下降与五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等中枢神经递质的机能紊乱起主要作用。但这些功能改变在疾病中的具体作用仍存在争议，需要更深入对研究。而中医及现代医学对于该病的治疗取得了一些进展，需要进一步总结。

慢性疲劳综合征；神经内分泌；下丘脑-垂体-肾上腺轴；5-羟色胺；虚劳

CFS作为一组症候群，表现在以疲劳为主伴有睡眠障碍、精神抑郁、肌痛等改变［1］，并伴有核心体温、心率、收缩压等昼夜节律紊乱等病理特征［2］。与外周性疲劳不同，CFS患者疲劳的症状并不能通过充分的休息而缓解。目前对本病发病机制并不清楚，但众多对研究集中在HPA轴及5-HT系统，与长期慢性精神应激及心理防御机制有关。本文即从这两个方面神经内分泌机制作一综述。

1　CFS中HPA轴分泌机制的改变

1.1HPA轴的生理机制

1.1.1HPA轴的功能主要表现为皮质醇的生物活性。HPA轴共有三极，即丘脑、垂体、肾上腺，其中丘脑是第一极，其分泌的CRH启动了HPA轴，CRF是一种41个氨基酸的肽，主要调节ACTH的分泌，也是调节应激时HPA轴的关键物质。脑皮质、下丘脑腹侧核、杏仁核、海马都是CRF的mRNA表达的主要脑区；垂体是第二极，CRH促垂体分泌ACTH；肾上腺作为第三极，其分泌的皮质醇作为HPA轴的主要功能产物，是调节内分泌及糖代谢的主要物质，受ACTH调节。由于负反馈机制，皮质醇的分泌不是无限的，当皮质醇分泌增高时，ACTH及CRH的分泌受到抑制，使皮质醇的血清含量达到平衡。

1.1.2海马对HPA轴的抑制性效应Herman［3］的研究指出，兴奋海马引起实验动物的HPA轴功能降低；损害海马则使实验动物如大鼠和灵长类在应激时皮质醇分泌增加，并使室旁核小细胞神经元表达CRH和AVPmRNA增加。海马对皮质醇分泌的调控，表明其对HPA轴的具有抑制作用，这种影响可能通过调节室旁核的活动而产生。

1.1.3细胞因子对HPA轴的影响细胞因子对HPA轴的影响不仅发生病理过程中，生理状态下也会出现。外源性和内源性细胞因子均能激活HPA轴。研究证实给鼠注人白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）会刺激ACTH和皮质醇的分泌。另一使用单克隆抗体的研究也表明，长期应用IL-I会增加鼠下丘脑和垂体的类似免疫反应使肾上腺的质量增加，引起血浆ACTH浓度升高。其他细胞因子也能影响实验动物HPA分泌能力，如所有的造血细胞因子会加强IL-1引起的ACTH或皮质醇的分泌。同样TNF也会加强IL-1引起的ACTH释放，在动物实验研究中，发现大多数细胞因子可刺激HPA轴的活性［4-5］。IL-1是主要致热因子，其刺激HPA轴的机理可能与其产热的作用有关，这与炎症反应可能具有相关性。

1.2下丘脑在CFS中的病理生理机制细胞因子可通过血脑屏障刺激下丘脑，干扰HPA轴功能，故有研究者认为CFS患者HPA轴功能减退可能与下丘脑有关。下丘脑视上核与室旁核分泌的垂体后叶素（AVP）能协同CRH刺激垂体分泌ACTH，同时有生理节律的变化，故AVP激动试验可观察CRH水平，Scott［6］等应用该试验发现CFS患者ACTH反应减退，从而提示了其下丘脑CRH分泌能力下降。进一步研究表明加服小剂量（1μg）去氨加压素片剂（DDAVP）可使CFS患者对CRH激动试验的反应恢复正常，进一步证明CFS患者存在下丘脑功能的改变。

1.3肾上腺皮质相关激素在CFS中的变化

1.3.1CFS患者血浆质醇的变化CFS患者出现的疲劳、睡眠障碍症状、肌痛等较普遍症状与肾上腺皮质功能低下的表现相同［7］，测定血浆皮质醇常被用于评定HPA轴的功能。Jens Gaab等人对CFS患者进行小剂量地塞米松抑制实验后发现其唾液游离皮质醇含量与健康组相比明显减低，说明其可能存在HPA轴功能减退［8］。肾上腺皮质功能改变直接影响皮质醇水平，胰岛素-低血糖激发实验是目前评定肾上腺皮质功能不全的金指标，在Jens Gaab［9］等的另一项研究中，利用胰岛素-低血糖激发实验观察到CFS患者血浆皮质醇水平与对照组无统计学差别，但唾液游离皮质醇水平升高，同时发现ACTH反应削弱，结果表明CFS患者HPA轴功能减退，但该实验中CFS患者皮质醇的细微变化尚不支持肾上腺皮质功能不全，故其可靠性尚待评估。Izgi［10］等的研究与该研究相似，其对CFS患者采用小量ACTH（1 ug）抑制实验，结果显示CFS患者HPA轴的功能减退。多数研究显示CFS患者皮质醇基础水平较低，但并未探究低皮质醇水平是否会导致CFS的发生，为了回答Cleare的问题，James Rubin［11］等对此进行了研究，观察低皮质醇水平是否能引起手术后疲劳，并得出了否定的结论。但也不能证明低皮质醇水平是由疲劳症出现之后才逐步形成的。

1.3.2CFS患者皮质醇分泌节律的变化在两个相近的研究中提供了更有力的证据显示CFS与HPA轴功能减退有关。在Nater等的研究中，关注的不再是CFS患者皮质醇水平的变化，而是通过其节律性的改变来佐证CFS患者是否存在HPA轴功能的紊乱。其通过唾液游离皮质醇24小时多时间点采集对比，结果显示CFS患者皮质醇水平早晨较低而黄昏升高，其证明了皮质醇昼行分泌节律是改变的。Annabella等则以更密集的血样监测方式（日间每小时取血一次，夜间每15分钟取血一次）对血中皮质醇、ACTH等进行化验，结果显示CFS患者ACTH分泌节律与正常对照组明显不同，而皮质醇则无显著性差异，证明ACTH分泌的昼夜节律改变及其水平的降低是CFS患者HPA轴功能改变的特征性变化。两个研究结果虽略有差别，但却得出了相同结论。但此结论尚不能证明此细微功能的改变是起病的原因还是疾病导致的结果［12-13］。

1.3.3CFS患者脱氢表雄酮的变化脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DHEA-S）是肾上腺皮质分泌的另一类激素，产生于皮质网状带，是人体应激激素之一，鉴于CFS患者存在皮质醇含量降低的情况，Peter等对CFS是否造成机体DHEA及DHEA-S降低进行了临床观察。发现患者DHEA水平及尿DHEA含量下降，在对CHS患者进行口服DHEA（25mg）治疗后，肌痛、疲劳、抑郁、焦虑、健忘的等CFS症状明显改善。并认为DHEA水平降低与CFS患者症状学之间具有相关性［14］。

2　五羟色胺系统

五羟色胺（5-HT）是一种重要的中枢神经递质。参与5-HT合成、储存、膜摄取及代谢的各种成分与5-HT受体共同构成五羟色胺系统。作用于5-HT系统的药物被广泛地用于治疗包括精神分裂症和抑郁症等多种精神疾病。

2.15-HT生理及其在CFS中的变化脑内5-HT合成的前体是色氨酸。血液中的色氨酸可经过血脑屏障进入脑内，在5-HT能神经元内合成5-HT。血浆中的5-HT因不能通过血脑屏障，故中枢神经系统中的5-HT只能在脑内合成。鉴于色氨酸是合成脑内5-HT的重要物质，故刘占东［15］等对其在CFS患者血中是否存在改变进行了研究，发现CFS人群血浆中色氨酸水平明显高于健康人群，并认为以色氨酸为起始的5-HT系统功能紊乱可能是CFS发生机制之一。其分析认为疲劳状态下脂肪酸动员增加，血中游离脂肪酸水平升高，导致血中色氨酸水平升高，引起色氨酸与支链氨基酸比值升高，增加了色氨酸入脑水平，最终引起5-HT系统功能紊乱。

2.25-HT受体及其在CFS中的变化5-HT系统的功能由其各类受体实现。HPA轴与5-HT系统两者之间联系紧密，构成复杂对网络系统并相互影响。众多研究已经证明皮质醇能抑制中枢5-HT神经递质的功能［16-17］。而反过来5-HT又能调节CRH的分泌。许多研究试图利用血清素（5-HT）等药物激发试验来证明5-HT与CFS在神经内分泌机制中存在相关性。这些药物被认为是能激发5-HT通路并能影响下丘脑对PRL及ACTH的释放。因此衡量PRL、ACTH及皮质醇的水平能评估下丘脑-血清素的功能。5-HT能在中枢性疲劳发挥作用不但取决于神经递质的浓度，而且与受体对敏感性有关。有关神经内分泌的研究发现，CFS患者中枢5-HT的活性增高，其受体5-HT1A敏感度增强。在CLEARE的一个小样本对照实验中，对10例CFS病人脑内5-HT1A受体采用显像的方式进行观察，发现5-HT1A受体结合力普遍降低，尤其在两侧海马降低了23%。该结果证明CFS患者5-HT1A受体对数量和结合降低［18］。

2.3选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对CFS的影响在两个类似的治疗CFS的临床观察中，分别用氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）和帕罗西丁（赛乐特）治疗CFS，并均取得满意疗效［19-20］。这两种抗抑郁药物的主要作用机制均为抑制突触前膜对5-HT的再摄取，从而改善抑郁、睡眠障碍，另外能抗焦虑、改善肌肉疼痛。而沈渔淳等认为帕罗西丁对肌痛有疗效是因为5-HT可能是疼痛传导输出通路的重要外周介体，从而产生镇痛作用。虽然5-HT摄取抑制剂能显著改善CFS症状，但对其作用部位是中枢神经系统还是外周神经系统或者两者均有仍存在争议［21］。Thomas的研究结论同样证明SSIR能有效的缓解CFS人群疲劳等不适症状［22］。在服用5-HTIA受体激动剂伊沙匹隆（Ipsapirone）后，CFS患者虽然皮质醇反应正常，但ACTH反应明显较健康对照组削弱，并且缺乏健康对照组所具有的对伊沙匹隆有着剂量依赖性，对此Cleare解释为：5-HTIA受体敏感性减弱；5-HT受体与5-HT的结合异常，此结论被近期正电子发射断层扫描（PET）对5-HT受体的研究所证实，不排除有垂体对CRH的反应性下降可能。

3　CFS的治疗

3.1现代医学对CFS的治疗心理治疗及认知疗法有助于促进病人的认知转变，可减轻现实生活中的精神压力［23］。药物治疗主要用于减轻症状，目前多用抗焦虑药物即SSRI如黛力新、赛乐特等药物治疗［24］。营养支持治疗，戒除烟酒，改变不健康的生活方式，适当补充锌、叶酸、维生素A、C、E等，尤其是B族维生素，补充矿物质、必需脂肪酸等均有助于机体的康复，缓解疲劳等症状［25］，还有抗病毒治疗，非甾体药物抗炎治疗，皮质醇替代疗法等疗法。由于发病机制尚不明确，所有疗法均无明显临床疗效，目前西医尚无循证医学证明有效的现代医学治疗方法。

3.2中医中药对CFS治疗由于西医对CFS的治疗乏善可陈，近年来，中医药学者加入到关注用中医药进行CFS的诊断和治疗的行列，在理论和临床都取得了可喜的进展。根据其临床表现，中医学者认为该病可归属于中医的“郁证”、“百合病”、“虚劳”等范畴。

3.2.1中医对慢性疲劳综合征病机的认识一般认为其病因为劳累过度，情志不舒，外感时邪等，气机运行不畅导致肝气不舒而致郁，郁久致瘀，进而损脏腑阴阳气血而致虚，所以邪、郁、虚是其病机的关键。五脏尤其是肝、脾、肾与本病有着密切的关系，脾虚、肾亏、肝实是CFS的基本病机，故临床多有补脾之法，或补肾益气之法，或是疏肝解郁之法，不一而足［26-29］。从五脏论治是以不同的侧重点对CFS病机进行了论述，鉴于CFS是一组症候群，其不同症侯特点所对应脏腑不同，如注意力不容易集中，记忆力减退则对应心之气血阴阳失衡，诸如此类［27］。以整体观念，辩证施治为法则，公认的CFS辩证分型为七种，并且以气虚型最为常见［30-31］。

3.2.2CFS的中医治疗传统的中医治疗方法对CFS疗效明确，在整体观念，辩证论治的指导下，针灸、推拿及中药等均能获得满意疗效。针灸治疗针对CFS的基本病机辨证取穴，采用针灸及拔罐治疗，调节整体气血运行，使脏腑功能阴阳平衡。推拿对CFS的干预主要包括循经推拿、主要穴位按摩和手足反射区域刺激三个方面，配合不同手法进行治疗［32］。临床研究中的中药治疗中不但有小柴胡汤、补中益气汤、归脾汤等众多经典古方，更有很多自拟经验方。众多临床研究表明传统中医治疗能获得满意疗效［33-36］。在获得满意疗效的同时，中医中药治疗的评价存在许多不足之处：第一，中药质量控制不严格。因为药材的产地不同而导致药材的有效成分含量不同，不能保证异时异地的药材能达到相同的治疗效果；第二，评价标准不客观。众多的临床研究均引用主观化的量表进行疗效评价，例如业界公认scl90量表尽管已达到尽可能的客观，但仍不能避免主观的认识带来的误差。故在中药疗效评价中应在量表基础上加入业界认可的客观指标，如目前公认的5-HT及皮质醇等客观指标。

小结：总结近几年来的研究来看，众多研究者采用神经内分泌机制中的激发试验来验证CFS患者体内皮质醇、ACTH及5-HT及其受体的变化，证实了CFS患者存在HPA轴功能衰减及5-HT系统功能的增强。但不能明确其与发病机制是否有关，在临床治疗中，除SSRI有明确疗效外，激素替代疗法已被明确是无效的。而中医治疗方法众多并疗效确切，但缺乏规范，其疗效评价尚有欠缺，因此，在对其病因的探索及临床治疗上尚需更多对研究。

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Neuroendocrine Mechanism of HPA Axis and 5-HT in Patients with Chronic Fatigue Syndrome and Progress of Therapy of Integrated Medicine

WANG Yang
Department of Cardiopathy，Benxi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Liaoning Province，Benxi 117000，China

It is believed that neuroendocrine change is the common mechanism of multiple kinds of chronic fatigue syndrome（CFS）.The hypothalamus-pituiary-adrenal axis function decline and 5-hydroxytryptamine function disorder play a main role on CFS. But the changes in the pathogenesis remain controversial，and need further research.Moreover，traditional Chinese medicine and clinical medicine have already made some progress，and need to be further summarized as well.

chronic fatigue syndrome；neuroendocrine；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；5-hydroxytryptamine；consumptive disease

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.062

1672-2779（2016）-19-0143-04

：李海燕本文校对：谭刚

2016-05-18）