肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望

郭振红，曹雪涛



肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望

郭振红，曹雪涛

近年来，肿瘤的免疫治疗因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注，并于2013年被《Science》评为年度十大科技突破之首，为转移性晚期肿瘤治疗带来新的希望。实际上，免疫疗法已经经历了一个多世纪的发展。肿瘤的免疫疗法始于Coley的发现，他于1891年报道给患者注射细菌产物后可以引起肿瘤缩小，被认为是诱导了抗肿瘤免疫反应。1909年，Ehrlich提出假设“免疫系统可以保护机体免于发生肿瘤”，并由Thomas等和Burnet进一步发展，提出“肿瘤的免疫监视”理论。肿瘤抗原的设想和发现则推动了免疫系统与肿瘤之间相互作用的研究，并奠定了肿瘤免疫治疗的“中心法则”，即CD8+T细胞可以特异性地杀伤表达肿瘤抗原的肿瘤细胞。除了CD8+T细胞，20世纪70年代DC和NK细胞的先后发现及近年来的进一步研究更证明了这两种细胞在肿瘤免疫中的重要作用：2010年，DC疫苗成为第一个FDA批准的治疗性肿瘤疫苗。2015年底，美国前总统卡特现身说法，证实利用PD-1抗体的免疫治疗配合手术和放疗控制了他的黑素瘤。肿瘤的免疫治疗在近10年来获得了突飞猛进的发展，然而，肿瘤免疫治疗领域仍然存在着许多悬而未决的科学难题，仍然需要进一步强化基础研究向临床应用转化。在本文中，笔者以T细胞、NK细胞和DC细胞这三个在肿瘤免疫治疗中发挥重要效应的关键细胞为出发点，对近年来免疫治疗的研究进展进行总结，并对后续需要解决的问题作一下展望。

1　T细胞治疗

T细胞是目前认为唯一能够特异性杀伤肿瘤细胞的细胞。DC将抗原提呈给T细胞，诱导T细胞的活化和增殖，包括CD4+辅助性T细胞和CD8+杀伤性T细胞。肿瘤抗原特异性T细胞一直是肿瘤治疗的重要目标。目前来看，正在进行的针对T细胞的肿瘤免疫治疗，可以分为两大类，一类是T细胞过继疗法，主要包括Steve Rosenberg教授一直在进行的从患者TIL中扩增肿瘤特异性T细胞进行回输；另一类是通过基因修饰的方法，在正常T细胞表面表达能够识别肿瘤抗原的受体，包括T细胞受体（T cell receptor, TCR）基因修饰T细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）修饰T细胞（CAR-T）。而第二类是免疫检查点抑制剂疗法。

1.1T细胞过继疗法

作为能够特异性杀伤肿瘤细胞的细胞，T细胞的过继回输治疗开创了免疫细胞治疗肿瘤的先河。早在1985年，Rosenberg等就发现体内注射IL-2和LAK细胞可以使某些转移性黑素瘤维持长久地消退，提示有特异性的T细胞扩增。但由于全身性的毒性反应及Treg的扩增导致疗效不佳，最终无法全身使用IL-2进行肿瘤治疗。进一步的体外实验发现，从黑素瘤中提取出来的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）含有能识别自身肿瘤的特异性细胞。随后临床试验结果发现，自身TILs可以介导转移性黑素瘤的客观消退。

在从患者TILs中扩增肿瘤特异性T细胞后进行回输的试验中，早期发现注射几天后在循环中就无法找到相应的细胞；后来发现，在TILs回输之前，实行非清髓性预处理可以有效促进肿瘤的消退以及回输淋巴细胞的长期存活及扩增，从而达到良好的治疗效果：客观反应率达30%～60%。目前TILs疗法主要集中在黑素瘤的治疗，偶有涉及宫颈癌和胆管癌。主要原因在于，黑素瘤的外显子突变率远远高于其他肿瘤，这些大量的突变所编码的肿瘤抗原表位成为能够重复诱导产生特异性TILs的基础，也是后续TIL治疗的靶标。在转移性黑素瘤，结合化疗或者放疗，TILs疗法的客观反应率可以达到50%～70%。但是，一系列原因阻止了TIL疗法的广泛应用：早期分离步骤需要新鲜的肿瘤组织；TILs扩增有难度；扩增后的TIL细胞功能受损；来自于肿瘤微环境的负向调节（如PDL的表达以及Treg的活化）等。如何解决这些问题将成为日后研究的重点。最新的研究提示，黑素瘤患者可以通过检测外周血中PD-1的表达来发现肿瘤抗原特异性的T细胞，该结果对于TILs疗法的影响将拭目以待。

为了产生针对其他肿瘤的特异性T细胞，相应的技术应运而生。首先，研究者把正常的、能够识别肿瘤通过MHC分子提呈肿瘤抗原的TCR插入到患者T细胞上，扩增后回输患者。2006年，研究者首次发现，特异性表达识别MART-1黑素瘤TCR的T细胞可以诱导肿瘤消退。但特异性问题随之而来：由于TCR识别抗原具有MHC限制性，因此TCR特异性T细胞的临床应用受到限制。另外，TCR与抗原之间的亲和力很弱，容易造成交叉反应和脱靶毒性。

为解决这一问题，Eshhar等提出用抗原-抗体的识别区与TCR的信号分子融合可能会诱导T细胞特异性活化而不需要识别MHC分子，这种融合结构被称为CAR。这种由CAR修饰的T细胞（CAR-T）克服了MHC的限制性，从而更有效地杀伤抗原特异性的肿瘤细胞；同时，由于不依赖于MHC分子，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，而且，抗原抗体结合特异性好、亲和力高，这一切决定了CAR-T疗法在临床应用上具有很大的优势。2010年，表达识别CD19的嵌合受体的淋巴细胞用于治疗晚期B淋巴瘤疗效明显；随后，CD19特异性的CAR-T被应用于治疗慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤，收到了很好的疗效：病情得到超过2年的长期缓解。在这些临床试验中，回输低剂量的T细胞在体内大量扩增，同时伴随肿瘤细胞的裂解和正常CD19+B细胞的清除。由于正常B细胞清除、肿瘤细胞裂解和大量细胞因子分泌导致的副作用也时有报道。通过对CD19特异性CAR治疗B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤）的临床疗效进行分析，可以发现，总反应率为48%，6个月和1年的无进展生存率分别为43%和27%，可以提示CAR-T在治疗血液性恶性肿瘤确实具有强大的疗效。

CAR的结构经历快速的发展。其基本结构包括两部分，胞外包括肿瘤抗原抗体的重链和轻链可变区，胞内是T细胞活化的分子（如CD3ζ、FcRγ、CD28或者41BB、FcRγ），二者连在一起组装在T细胞上。CAR结构第一代只有一个胞内信号组分，主要是CD3ζ或者FcRγ，T细胞可以被活化但无法增殖，主要靶向不同恶性肿瘤细胞表面的L1CAM、CD20和carbonicanhydrase-Ⅸ（CAⅨ），但疗效甚微。第二代CAR具有两个胞内信号组分，包括一个共刺激分子，如CD28、41BB、OX40或者ICOS和CD3ζ，这样的结构决定了T细胞即便没有外源性共刺激分子也可以不断增殖，而且共刺激分子可以活化相关的信号通路如ERKp38、JNK和NF-κB等。第三代CAR具有三个胞内信号区，包括CD28、CD3ζ、41BB或OX40。研究表明，胞内有三个共刺激信号的三代CAR结构使细胞具有更强的肿瘤裂解能力和更多的因子分泌，并在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。第四代CAR结构与前三代不同，因表达特定的细胞因子（目前主要是IL-12）而被称为TRUCK（T-cells redirected for universal cytokine killing），可以在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子，从而有助于招募并活化更多的免疫细胞而增强免疫反应。

由于TCR-T和CAR-T都是需要根据特定的肿瘤抗原来设计TCR和CAR，因而选择合适的靶向肿瘤抗原就非常重要。一个用HER2/Neu特异性的CAR（CD28-CD137-z）-T细胞治疗的患者在回输细胞后死亡，可能与心肺等重要正常组织表达相应的抗原有关。另外，哪种T细胞亚群更适合用作制备TCR-T和 CAR-T从而保证其在体内更好地生存、增殖和记忆形成？有研究发现，不成熟的细胞，如中心记忆性T细胞（TCM）比效应记忆性T细胞（TEM）和效应性T细胞（TE）在体内能更好地存活并具有更好的抗肿瘤效果。更有研究者发现，一种干细胞样记忆性T细胞亚群具有比TCM更强的抗肿瘤效果。另外，目前CAR-T主要应用于血液肿瘤，在实体瘤由于缺乏特异性的TAA靶点、实体瘤微环境的抑制性特点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素疗效欠佳。

1.2免疫检查点抑制剂疗法

除了采用过继回输肿瘤抗原特异性的T细胞来增强对肿瘤的免疫效应，目前采用免疫检查点抑制方法，即“松开刹车”的方法，来增强T细胞的功能，也取得了令人振奋的结果。FDA已经批准了共刺激抑制分子包括CTLA-4、PD-1及PD-L1的抗体用于治疗晚期黑素瘤、小细胞肺癌和转移性膀胱癌，多个相关抗体目前用于多种肿瘤的临床试验。在T细胞活化增殖的过程中，CD28作为最重要共刺激分子与来自于抗原提呈细胞的CD80/CD86作用，促进T的活化，随后胞内预先合成的CTLA-4会转移到胞膜，以更强的结合力与CD80/CD86结合，抑制T细胞的活化与增殖。由于CTLA-4在负向调节免疫应答中的重要作用，在临床试验中，其阻断性抗体往往炎性副反应发生率非常高。但由于在黑素瘤患者体内存在高频肿瘤特异性的T细胞，因而仍大约有20%的患者可以从该项治疗中获益。2011年CTLA-4抗体ipilimumab由于Ⅲ期临床治疗晚期恶性黑素瘤整体生存率显著延长而在美国和欧洲获批上市。在非黑素瘤的肿瘤中，ipilimumab目前显示了有限的抗肿瘤效应。例如在肾癌，ipilimumab单独应用只能引起10%的部分反应率。在副作用方面，15%～30%接受CTLA-4抗体治疗的患者往往伴随严重的免疫相关的副作用，有时甚至致死，主要发生在皮肤、肠道和内分泌腺体。

PD-1功能与CTLA-4相似，但是，虽然T细胞活化后也表达PD-1，阻断PD-L1与PD-1相互作用后的效应主要发生于肿瘤的免疫微环境中：PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，这也与临床观察到的PD-1和PD-L1抗体在自身免疫方面副作用要低于CTLA-4的情况相一致；另外，多项临床试验显示，相比CTLA-4抗体，PD-L1与PD-1抗体具有更广泛的抗肿瘤活性。目前，多个PD-1和PD-L1抗体已经获批上市。抗PD-1 nivolumab第一个临床试验就提示可以治疗多种肿瘤，包括上皮细胞癌、恶性黑素瘤和和结直肠癌。在晚期难治性非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑素瘤，其客观反应率分别为17%、27%和31%；而且即便停药后疗效仍可维持，长期随访发现，其总存活期分别为9.9、22.4和16.8个月。最近一个Ⅲ期临床试验发现，利用nivolumab作为一线药物治疗晚期黑素瘤，比标准的化疗具有优势；PD-1和PD-L1的阻断性抗体已经在恶性黑素瘤、肾细胞癌和非小细胞性肺癌的临床试验中证实有效。Nivolumab和MPDL3280A已经被美国FDA批准上市，但他们在膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃肠道肿瘤及乳腺癌中的抗癌效果仍需要进一步地研究。

除了CTLA-4和PD-1，目前也有很多其他的免疫检查点抑制剂已经或者即将走上临床试验，其中很多与PD-L1共同表达在肿瘤细胞表面，包括LAG-3、KIR、B7-H3和TIM-3、TIGIT、VISTA等。另外，虽然IDO不是经典意义上的检查点分子，但是在某些肿瘤中，那些通过过表达IDO来发挥抑制功能的通路在下调抗肿瘤免疫反应过程中发挥重要作用。现在，IDO抑制剂D-1MT和小分子抑制剂INCB024360、NLG919都已经进入临床，初步显示出抗肿瘤效应。

2　NK细胞治疗

NK细胞因其不需预先致敏就可以杀死病毒感染的细胞或者肿瘤细胞而得名。除此之外，NK细胞还可以产生多种细胞因子调节免疫应答，因此，NK细胞是固有免疫系统中非常重要的一群细胞。NK细胞的功能执行主要通过两大类细胞表面受体，包括杀伤细胞活化受体（killer activation receptor，KAR）和杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptor，KIR）进行调控。正常情况下，KIR 与MHCⅠ类分子结合，产生抑制性信号，尽管自身细胞上多糖类抗原与KAR结合产生活化性信号，但由于抑制性占主导地位，从而保证了自身细胞不被NK杀伤。但是，当细胞表面MHCⅠ类分子的表达降低或者缺失，抑制性信号功能减弱，NK则被活化，杀伤相应的细胞。活化后的NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，或者表达Fas 和TRAIL诱导靶细胞发生凋亡。

在对NK细胞的分子特征和功能调控深入研究的基础上，开发以NK细胞为基础的免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新的突破。虽然早期的IL-2活化的淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell，LAK）治疗肿瘤效应不佳，但NK细胞的抗肿瘤效应在2002年获得确认。接受同种异体骨髓回输的急性粒细胞白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）患者，由于KIR 和HLA-C不匹配，复发率明显降低，表明供体来源的NK细胞介导了针对AML的同种异体抗原的反应而没有导致移植物抗宿主反应。根据这一策略，向AML患者过继回输体外活化的同种异体KIR不匹配NK细胞，或者向恶性神经胶质瘤患者回输体外活化的自体NK细胞获得了一定的治疗效果。但目前看来，过继回输NK细胞若想获得更好的疗效，还需要解决NK细胞抑制性受体的效应并清除Treg等一系列问题。

为了解决NK细胞抑制性受体的效应，研究者们进行了深入的研究。体外实验表明，使用IPH2102单抗阻断KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3，可以增加NK细胞的抗肿瘤活性。在AML和多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的临床Ⅰ期和Ⅱ期研究已证实KIR单抗的安全性，虽然目前KIR单抗单独应用并没有展示出显著的抗肿瘤效应，然而其与CTLA-4或PD-1抑制剂联用效果仍值得期待。除此之外，更多的研究也集中于抑制性受体，如NKG2A或者LAG3等，观察其对NK细胞抗肿瘤功能的影响，对其功能将拭目以待。除了研究KIR和KAR 对NK功能的调控，人们对其他分子对NK细胞的功能调控也进行了研究。近期的研究表明，某些情况下，活化的NK细胞也表达PD-1和CTLA4。一项研究表明，在MM患者体内，NK细胞表达PD-1，而且，应用PD-1单抗（CT-011）可以恢复NK细胞的抗肿瘤效应；此外，应用PD-L1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC效应。目前，CTLA-4抗体对NK细胞的影响并不清楚，但是，联合应用溶瘤病毒和CTLA4阻断抗体表明NK细胞参与了抗肿瘤效应。由于近期靶向PD-1和CTLA-4的多个抗体获得批准，因此，进一步深入研究PD-1和CTLA-4对NK功能的影响具有重要的意义。

同时，由于CAR-T在血液肿瘤治疗中的良好效果，进一步研究发现，在NK细胞表达肿瘤CAR也获得初步成功。研究者们用NK细胞系NK-92或者从外周血分离出来的原代NK细胞，转染针对多种特异性肿瘤抗原的CAR，如CD19、CD20、HER2等，在异种移植模型中显示了针对肿瘤细胞的反应增强，肿瘤生长受到抑制。相比较于CAR-T，表达CAR的NK细胞由于不能自分泌IL-2从而决定了其体内生存期较短，从而避免了一些脱靶效应。同时，即便靶向抗原在肿瘤上的表达迅速丢失，表达CAR的NK仍然可以通过自身的KAR获得活化，因此携带CAR的NK细胞具有更大的优势。人们期待表达CAR的原代NK细胞在治疗白血病的Ⅰ期临床试验的结果，从而更好地了解表达CAR的NK细胞在患者体内的行为及造成的结果。

3　DC治疗性疫苗

DC是专职抗原提呈细胞，负责对抗原进行加工处理后提呈给T细胞，诱导T细胞的活化和增殖，激发有效的免疫应答。由于DC在免疫应答过程中的核心地位，而且DC在体外培养成功，使其成为肿瘤免疫治疗中最重要的力量之一。第一个基于DC的治疗性肿瘤疫苗的临床试验是应用于B细胞淋巴瘤，此后，大量的临床研究应用于多种肿瘤，到目前为止，在恶性黑素瘤、前列腺癌、恶性神经胶质瘤和肾癌已经进行到Ⅲ期临床试验。Dendreon公司的sipuleucel-T（或称Provenge）于2010年获得FDA的批准，它利用患者自身的外周血单个核细胞在体外培养DC，并在培养过程中加入前列腺癌抗原PAP-GM-CSF后回输给患者，应用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势难治性前列腺癌，是迄今为止首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗。尽管客观有效率评价显示治疗效果有限（＜5%），但在Ⅲ期临床试验中，sipuleucel-T可以比安慰剂平均延长患者4.1个月的生存期（25.8个月相对于21.7个月）。这一系列的临床试验证明，基于DC疫苗的治疗非常安全，能够在肿瘤患者体内激发保护性的抗肿瘤免疫而没有发生重大的毒副作用。但是如何进一步提高疗效，就成为目前DC治疗性疫苗研究的重点。

目前基于DC的治疗性肿瘤疫苗，主要分为两种，一种是DC体外荷载抗原后，回输到患者体内，另外一种是诱导DC在体内摄取肿瘤抗原。二者的共同目的都是最大程度活化肿瘤抗原特异性CD4+和CD8+T细胞，发挥抗肿瘤效应。

3.1利用DC体外荷载抗原的治疗性疫苗

除了近年来有研究从外周血分离DC用于免疫治疗，通过外周血CD14+单核细胞或者CD34+的造血干细胞体外培养获得成熟DC是最常用的方法。在此过程中，DC的培养方法、诱导DC成熟的方式、肿瘤抗原的选择及荷载方式以及免疫方式是决定DC疫苗抗肿瘤效应的关键因素。

3.1.1DC的培养方式 尽管利用GM-CSF和IL-4培养DC被认为是金标准，但由此产生的所谓IL-4DC与体内倾向于诱导体液免疫应答的CD14+皮肤DC相似，因而在诱导Th1型抗肿瘤免疫反应中不是最优选择。以往的研究表明，郎格汉斯细胞（langerhans cell，LC）在激活抗原特异性的CTL反应方面，优于皮肤DC和moDC。因此，研究者开发了新的培养DC的方法，利用新的细胞因子组合从外周血CD14+单核细胞或者CD34+的造血干细胞培养产生LC样的DC，以期激发更强的抗肿瘤反应。

3.1.2诱导DC成熟的方式 DC的成熟状态是决定DC免疫效果的重要因素。目前常用的促进DC成熟的策略包括使用某些细胞因子组合，如TNF-α/IL-1β/IL-6/PGE2或者Toll样受体（TLR4、TLR7和TLR9）的激动剂。其中，利用TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IFN-α和TLR3激动剂poly（I：C）来培养促进Th1型反应的DC，已经用于临床试验治疗复发性恶性神经胶质瘤、恶性黑素瘤、前列腺癌和神经胶质瘤。另外一种值得一提的诱导DC成熟的方式是利用电穿孔的方式，在非成熟DC组成性表达三个分子TLR4、CD40L和CD70，由此产生的TriMixDC在黑素瘤患者取得了很有希望的结果。需要注意的是，这些TLR激动剂，不仅影响DC的功能状态，还影响到肿瘤微环境中具有免疫负向调节效应的细胞MDSCs和Tregs的生成。

3.1.3肿瘤抗原的选择 从1991年第一个肿瘤抗原被发现到现在，已经有100多种肿瘤抗原陆续被发现。对于已经明确的肿瘤抗原，可以通过合成抗原肽或编码特定肿瘤抗原的核酸来制备肿瘤抗原。对于未明确的肿瘤抗原，制备DC疫苗时，通常采用反复冻融肿瘤细胞，利用凋亡的肿瘤细胞或凋亡小体的方法来获取肿瘤抗原，亦可将肿瘤细胞与DC相融合。最新的研究表明，肿瘤的外泌体因为含有大量的肿瘤细胞的信息，在决定肿瘤的器官转移偏好及早期诊断中发挥重要作用，同时也可以作为肿瘤抗原的来源用于荷载DC。用不同形式的肿瘤细胞来源的抗原荷载DC的好处是可以获得肿瘤细胞的所有的抗原，但往往也可能造成提呈无关抗原或自身抗原，诱导耐受或者自身免疫。但由于坏死的肿瘤细胞可以释放大量的HSPs和HMGB1，从而促进了DC的成熟，而凋亡的肿瘤细胞除了释放HSPs和HMGB1之外，其表面则可以表达大量的有助于DC吞噬的calreticulin，从而可以有效对抗肿瘤细胞来源的具有负向调节作用的IL-10或者TGF-β的作用。因此，有研究表明，用坏死或者凋亡的肿瘤细胞荷载的DC确实可以诱导有效的CTL反应。最近的研究发现，用肿瘤干细胞裂解液荷载的DC，比荷载肿瘤细胞裂解液的DC在小鼠体内可以诱导更强的抗肿瘤反应，这为肿瘤抗原的获取提供了新的思路。

3.2诱导DC在体内摄取肿瘤抗原

目前主要是利用针对DC受体的抗体与某一特定抗原形成嵌合蛋白来达到在体内诱导DC摄取肿瘤抗原的目的，有研究发现，利用DC表面的内吞受体的抗体交联抗原，可以比液态抗原提高DC活化T细胞的效率100倍以上，从而有效促进DC的抗肿瘤效应。但需要注意的是，由于不同的DC亚群可以激发不同的免疫反应，因此识别CD8+DC的CD205抗体和识别CD8-DC的33D1抗体会最终激发不同的抗肿瘤免疫应答：CD8+DC可以通过MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子提呈抗原；CD8-DC则只能通过MHCⅡ类分子提呈抗原。而且，表达CD205的DC通过CD70依赖的机制触发细胞免疫，而CD8+33D1+DC通过经典的IL-12依赖的方式产生Th1型免疫应答。同时，靶向DC不仅仅局限于运送抗原。研究者们也分别检测了不同的共刺激信号结合抗原后对DC的效应，如dectin1、DC-SIGN、CD40等，这些靶向抗体同时也促进了DC的活化。但需要注意的是，不同的活化信号会引起DC功能发生极化，比如DC-ASGPR会造成DC分泌IL-10而负向调节DC的抗肿瘤效应。

目前看来，单纯DC疫苗虽有疗效但仍须改进，需要寻找更为合适的肿瘤抗原、更有效地促进DC活化的方法或者与其他方法联合使用。需要注意的是，若结合其他疗法，需设计实施得法，以保证在促进DC抗肿瘤效应的同时，注意检测负向调节方面的变化。比如，以往的研究发现，DC疫苗结合全身性应用IL-2会造成外周血中Treg比例上升。

4　展望

免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。然而，如何进一步提高疗效与特异性，扩大适应证，是未来研究的方向。其中，对于免疫细胞的工程化修饰如何简便可行并具有肿瘤与患者个体化特点，尚需进一步优化；进一步深入研究免疫细胞回输体内之后迁移过程的分子机制以设法将其引导至肿瘤部位或者免疫激发器官，也是值得探索的一个方向；对于肿瘤细胞如何逃逸免疫监视与杀伤机制的深入研究，可以提供更多的肿瘤免疫治疗靶点。同时，结合精准医学发展，筛选生物标志物，从而可以预筛选过继细胞治疗可以发挥作用的肿瘤患者，将对于肿瘤的免疫细胞治疗具有非常重要的指导意义。另外，如何将传统的肿瘤治疗方法与现有的免疫细胞治疗相结合，或者将不同的免疫细胞疗法相结合，从而达到最好的疗效，仍需要进一步的探究。最后，利用健康大数据，建立新的免疫细胞治疗的评价体系，也显得非常重要：大量的临床数据分析发现，经过免疫治疗后患者的长期生存率往往高于客观反应率，而且，由于在免疫治疗早期肿瘤可能会因为淋巴细胞的浸润以及炎症反应而增大，因此，单纯检测肿瘤大小、肿瘤标志物等指标不能完全实际反应免疫治疗的效应，整体生存率可能才是最重要的指标，但对于临床试验而言，观察整体生存率可能会耗时过长而且费用增加。总之，肿瘤治疗是一个长期、复杂、需要不同治疗方案协同进行的过程，更深入了解免疫反应的调控因素，从不同的角度增强免疫细胞治疗的效应，将为肿瘤的免疫细胞治疗提供更多途径。

【作者单位：第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室】

（摘自《中国肿瘤生物治疗杂志》2016年第2期）