声门闭合不全的治疗进展*



·综述·

声门闭合不全的治疗进展*

毛雯静1陈臻1综述魏春生1审校

网络出版时间：2016-2-116:19

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20160201.1619.022.html

一定的肺活量和结构、功能正常的声带在嗓音形成的机制中起关键作用。柔软而不受阻隔的声带黏膜波、良好的声带粘弹性和声门闭合度是发声的必要条件，尤其是声带膜部(声带前2/3)的闭合度对发声影响尤其重要。声门闭合不全通常是指在声带无占位性病变的前提下，发声时双侧声带闭合度不够，导致气体“漏出”，表现为声嘶、发声无力、呛咳等症状，常见的病因包括声带麻痹、声带沟、声带萎缩(主要是年龄相关性嗓音障碍)、喉肌无力、声带瘢痕等；除原发病的治疗以外，这些疾病的治疗共同之处为缩小发声时的声门缝隙。本文将就声门闭合不全的治疗进展进行综述，为临床治疗该类疾病选择适当的治疗方法提供参考。

1药物治疗

1.1尼莫地平尼莫地平是一类L型电压依赖性钙离子通道(VOCC)拮抗剂，主要用于治疗高血压、预防蛛网膜下腔出血后血管痉挛。新近研究表明，除了扩血管的作用以外，在周围神经损伤方面钙离子进入细胞所要经过的通道也同时存在于肌纤维膜和神经轴突上，尼莫地平可通过阻断钙离子内流，促进新生的神经轴突中生长锥的形成和神经再生[1]。Hydman等[2]将尼莫地平应用于甲状腺或甲状旁腺术中喉返神经轴突损伤的患者，具有一定的疗效。Rosen等[3]开展了一项开放、前瞻性临床研究，对于病程4个月内的喉返神经麻痹，若喉肌电图显示自愈可能性小，则给予尼莫地平口服，每次30 mg，每天三次，持续服用2～3月；监测血压，若收缩压降低<15 mmHg，可将尼莫地平增量至每次60 mg，每天三次；结果表明，尼莫地平组声带运动恢复率为传统治疗方法对照组的3倍。

1.2类固醇激素类固醇激素在声门闭合不全方面的经验性治疗由来已久，主要用于两类疾病：①声带创伤及瘢痕：Bouchayer等[4]采用局部注射泼尼松龙来降低创伤后炎症反应以预防声带瘢痕的形成；Mortensen等[5]则在70°硬性喉内镜引导下，通过有一定弧度的注射针将0.1～1 ml甲强龙醋酸盐悬液(40 mg/ml)注射于声带固有层浅层治疗声带瘢痕，6～12周内重复注射，频闪喉镜显示患侧声带振幅和黏膜波改善。Campagnolo等[6]研究地塞米松对兔声带急性创伤的修复作用，发现地塞米松组在声带损伤后3天和7天时胶原沉积量明显低于对照组；此外，有研究表明，地塞米松可减少人声带成纤维细胞增殖，减少细胞外基质沉积，下调炎症反应[7]。②声带运动障碍：类固醇激素常用于插管损伤或环杓关节炎等引起的声带固定[8]，除此之外，更常用于甲状腺手术中喉返神经麻痹的预防。Wang等[9]于甲状腺术中静脉滴注100 mg氢化可的松，发现虽不能降低术后声带麻痹的发生率，但缩短了患者嗓音恢复的时间；Schietroma等[10]在甲状腺术前1个半小时静脉注射8 mg地塞米松，发现地塞米松组暂时性喉返神经麻痹发生率(4.9%)与生理盐水对照组相比(8.4%)显著降低。

1.3胆碱酯酶抑制剂(ChEI)在喉科运用的胆碱酯酶抑制剂主要包括新斯的明、加兰他敏等，是一类能与乙酰胆碱酯酶结合并抑制其活性的药物，可使神经肌肉接头处的乙酰胆碱堆积，进而达到兴奋骨骼肌的作用；主要用于喉肌无力导致的一系列声门闭合不全及发音障碍：①对于主要表现为喉部肌肉无力的重症肌无力患者，新斯的明、吡啶斯的明等在诊断和治疗方面起到了至关重要的作用，如果给予新斯的明0.5 mg皮下注射，15～30分钟患者声嘶明显改善，有助于该病的确诊；其治疗主要选择吡啶斯的明和新斯的明等长效抗胆碱酯酶药为一线治疗，类固醇激素、硫唑嘌呤、环孢菌素、免疫球蛋白、血浆置换为辅助治疗[11]，合并胸腺瘤的患者应行肿瘤切除术；②对于由用声过度引起的喉肌无力，可采用新斯的明0.5 mg皮下或肌肉注射，每日或隔日1次，10次为一个疗程，共两个疗程；或口服7.5～15 mg，每日2～3次，连续服用30天；或新斯的明注射液1～2 mg加水至20 毫升,雾化吸入治疗, 每次20 分钟, 每日1～2 次，10次为一疗程[12～14]；③对于喉神经损伤的患者，新斯的明可能也起到一定的作用。屈季宁等[15]在气管插管与喉神经麻痹的研究中报告，10例插管导致的喉神经麻痹患者中6例行新斯的明0.5～1 mg加维生素B1100 mg患侧环甲关节注射(隔日一次，共注射5次)，2例行肌肉注射(每日一次，共注射10天)，其中7例在随访期间恢复正常。值得注意的是，ChEI忌用于心绞痛、哮喘、颠痫等患者，注射该药后应观察30～60分钟，如出现心动过缓、肌肉震颤、腹痛、呕吐等症状时，应立即给予阿托品0.5 mg肌肉注射进行拮抗。

2嗓音训练

嗓音训练已成为部分发声障碍患者的唯一治疗措施,即使在嗓音外科领域,围手术期的嗓音训练也渐成趋势。针对声门闭合不全的嗓音训练，主要分四类。

2.1静力锻炼法[16]该方法能够直接促进声门闭合。静力练习是指在四肢和关节不产生位移的情况下，肌肉收缩以对抗阻力。静力练习能够通过肌肉收缩促进声门闭合，因此，对于声门闭合不全的患者，发声时配合静力练习能够在一定程度上起到促进声门闭合、改善嗓音的效果。其方法是：在进行最大音量或最长声时发声练习时，可使两掌在胸前互相用力推挤，双手用力推墙或向下用力按桌面，或双手抱头前推时头用力后仰；此外，还可以尝试通过转动头部，或者推动、按压甲状软骨板等方法物理性地减小声门裂隙。这些方法的效果因人而异，差别较大，但因效果可以立即判断，所以经常被尝试。

2.2嗓音功能练习(VFE)该方法应用广泛，且治疗效果较为确切，这套训练方法由Joseph Stemple教授设计，旨在通过发声训练，提高喉部肌群的生理功能(如肌力、耐力、弹性)，平衡用气和发声(即用较小的气流量使声带充分振动)。该练习包括四项内容[17]，第一项为暖嗓练习，要求以F调为音高，发元音/i/进行最长声时练习；第二项为声带伸展练习，要求在发英语单词knoll时，从低音滑到高音，在滑高音的过程中，声带拉伸变薄，锻炼其延展性，促进高音的提升；第三项为声带收缩练习，发英语单词knoll，从高音滑至低音，滑低音时，声带缩短变厚，其收缩性得到加强，有助于低音的拓展；第四项为声带合拢能力练习，根据练习者的音域设定五个连续音高(如C、D、E、F、G)，前两个音为低音，中间一个为中音，后两个为高音；在每个音高上，发knoll并进行最长声时练习；不同的音高锻炼不同的喉内肌[18]。这项练习能强化喉内肌的生理功能，改善声门闭合和发声疲劳。

2.3Lessac-Madsen共鸣嗓音疗法(Lessac-Madsen resonant voice therapy,LMRVT)这套方法由美国匹兹堡大学医学中心Katherine Verdolini Abbott教授结合声乐练习特点发展而成[19]。共鸣嗓音疗法能够帮助练习者在发声时做到喉部放松，并将声音的共鸣位置保持在头面部，其内容包括用嗓卫生和发声训练。发声训练的第一项为拉伸和放松，其中既有耸肩、转颈等肢体伸展运动，又有咽腔扩展、舌肌拉伸等口腔内部的放松练习。第二项为鼻音哼鸣(又称共鸣嗓音基本训练方式)，用口腔后部张大、双唇合拢突出的倒喇叭口型，以舒适的音高和音量发/m/音，体会喉部放松、硬腭前端靠近上齿龈处的感觉。第三项为鼻音应答，要求练习者在对话中通过鼻音/m/应答对方，从而在日常对话中保持喉部的放松感。第四项为共鸣吟诵，在音高一定的情况下，用喉部放松、声音位置靠前的方式吟诵一系列音节，从短到长，从无意义到有意义，进而添加声调、重音、响度的变化。第五项为音量变化练习，在音高一定的情况下，用喉部放松、声音位置靠前的方式从轻到响、再从响到轻地发/mi/、/ma/或/mu/音。第六项为功能练习，即用共鸣嗓音吟诵，朗读练习者在工作和生活中的常用语，进而模拟不同的音量和情绪，使共鸣嗓音的运用趋于自然。共鸣嗓音疗法持续8周左右，根据治疗进度，每天练习相应的内容数次。

2.4Lee Silverman嗓音疗法(Lee silverman voice treatment,LSVT)由科罗拉多大学Boulder分校言语语言听觉科学系教授Lorraine Ramig等在20世纪90年代设计。该疗法强调尽最大努力发声以及音量的最大化[20]，可在一定程度上提高声门闭合不全者的音量和言语可懂度。这套练习要求发声时使用最大音量，使练习者习惯尽最大努力发声。使用的语料依次是元音、词语、短语、句子、段落和对话，并且需要用音量测量计记录音量大小并算出平均值。整套疗法持续4周，每周训练4次，每次持续1小时。

在临床上，以上四类方法往往需要根据患者的情况混合运用，方能最大程度地改善嗓音。

3手术治疗

3.1接近性喉成形术(approxiamation laryngoplasty)主要包括内移性甲状软骨成形术(medialization thyroplasty)和杓状软骨内收术(arytenoid adduction)。1974年，Isshiki 等[21]首次描述了I型甲状软骨成形术：甲状软骨板开窗，于甲状软骨和内软骨膜之间植入楔形物，使声带内收，治疗声门闭合不全；该术式其后成为喉支架手术的经典和基础术式，应用广泛，目前常用的植入物有硅胶、羟基磷灰石和Gore-Tex软片等；影响手术疗效的因素包括声带平面的确定、软骨窗的位置、植入物的性质、形状和牢固度等；该术式的优点包括局麻下操作、易于术中评估、可逆、声带结构无损等；其缺陷包括颈部瘢痕、声门后部缝隙内移有限、声带平面基本不改善、喉支架的静态改变而无动态功能改善等。杓状软骨内收术的适应症则主要为声门后间隙(软骨间部)过宽和双侧声带平面不对称，通过对杓状软骨肌突的牵引，模拟环杓侧肌旋转内移固定声带突并尽量使之达到生理位置，可更好地关闭声门后间隙，解决双侧声带平面不对称的问题，可使术侧声带提高2毫米左右。此外，杓状软骨内收术可与内移性甲状软骨成形术联合施行，以提高疗效。该手术的关键点在于术中杓状软骨肌突的定位。

3.2声带注射填充术声带注射填充术包括内侧注射和外侧注射。内侧注射是将小颗粒物质注入声带固有层，主要是解决声带的局部缺陷；外侧注射是将大颗粒物质注入声门旁间隙，实质为喉镜下声带内移术治疗声门闭合不全，后者应用更为广泛。Arnold等[22]于1962年首次应用特氟隆声带注射，但因炎症反应重及潜在的致癌性而被淘汰。其后出现了各种不同的注射材料，有学者[23，24]应用牛胶原注射取得较好疗效，但由于它是异种蛋白，易引起过敏反应；人胶原的出现取代了异种牛胶原制品, 但仍属异体蛋白,也有过敏反应的可能；Ford等[25]报道自体胶原具有更优良的生物学特性, 但制备较困难。近年来，羟基磷灰石钙(商品名：微晶瓷)被开发为声带注射材料，因其组织炎症反应轻、吸收率低、可刺激自体胶原蛋白新生等优点在国外广泛应用[26，27]；Kwon等[28]发现羟基磷灰石钙注射0.85 ml可最长维持18个月。目前，国内由于材料认证等原因，自体脂肪和自体筋膜注射得到了广泛和成功的应用；Lodder[29]认为脂肪注射和微晶瓷注射相比短期效果无明显差异，也有研究认为自体脂肪组织注射有较好的远期的疗效[30，31]。此外，聚二甲基硅氧烷(PDMS)[32]、聚丙烯酰胺水凝胶[33]以及一些组织工程学材料等相继作为注射材料被报道。总体上，声带注射填充术操作简单、便捷、微创，在治疗声带层状结构完整的单纯性声门闭合不全方面疗效显著。一般术后两周注射引起的创伤反应即会消退，患者发声改善，一个月左右发声稳定。

3.3其他Wen等[34]研究报道了可调式钛钉，将钛钉穿过夹住甲状软骨翼板的“U”形钛板，并且其尖端指向杓状软骨，通过调整钛钉的深度控制杓状软骨内收及内旋的程度。这种手术方式兼有内移性甲状软骨成形术和杓状软骨内收术的效果，且具备可调性、生物相容性好等优点，在单侧声带麻痹的研究及应用中正逐渐开展。针对声带沟和声带瘢痕，有研究表明[35,36]血红蛋白吸收良好的PDL激光和KTP激光值得尝试。PDL激光在皮肤科的增生性瘢痕和瘢痕瘤方面应用广泛，Hwang等[35]对声带沟患者全麻下，经波长585 nm、能量密度0.75 J/脉冲的PDL 激光处理术后，所有25例患者的声带柔韧度、振动特性以及各项嗓音声学指标均有不同程度的改善，但其具体机制尚不清楚。与之类似的KTP激光，对血红蛋白有选择性吸收的能力及热损伤作用，并且可引起暂时性的炎症反应和基质金属蛋白酶(MMP)的释放[36]，进而促进声带瘢痕的重构，目前已成为欧美国家治疗声带良性病变的首选手段。此外，黏膜微瓣上皮松解术、颊粘膜移植等，对重度声带瘢痕也有一定的治疗效果[37]。

4组织工程学研究

组织工程学是近年来的研究热点,目的是阻止声带损伤愈合过程中瘢痕的形成, 保护或恢复细胞外基质成分和分布, 恢复声带正常的振动特性和发声功能。同样，对于声带沟和年龄相关性嗓音障碍[38]患者，组织工程学的方法也起到了一定的作用。组织工程学的基本要素包括种子细胞、支架材料和调节因子,最常应用的种子细胞为干细胞，包括胚胎干细胞和成体干细胞；此外, 成纤维细胞亦被作为种子细胞促进损伤声带的再生。声带固有层的细胞外基质是细胞成分的天然支架, 其成分(包括透明质酸、 弹性蛋白和核心蛋白多糖等)体外培养和注射后观察是研究的重点之一。此外，肝细胞生长因子(HGF)、上皮生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转移生长因子(TGF)等一些调节因子具有可诱导增加透明质酸表达的作用，也可以促使自身透明质酸生成增多，从而达到预防和减少瘢痕形成的目的。为了减少这些物质注射后在声带处的吸收、提高治疗效果，越来越多的学者将以上要素结合起来，或将注射用的细胞外基质成分与其它化合物相交联，如Kim[39]在兔的声带损伤实验中在声带直接损伤时立即用含有脂肪间充质干细胞的透明质酸/轻度交联海藻酸水凝胶(HA/ALG hydrogel)注射， 结果显示这种联用比单用间充质干细胞注射更有利于改善细胞外基质，从而有利于声带粘弹性的恢复。Hiwatashi[40]也在其体外实验中将成纤维细胞种在胶原/明胶海绵支架(collagen/gelatin sponge scaffold，CGS)内，并用不同浓度bFGF刺激，结果表明外源性的bFGF可刺激支架内的声带成纤维细胞，并且上调内源性bFGF及HGF的表达。这种上调又进一步刺激成纤维细胞，产生一个正向的自分泌循环，从而增强了声带抗纤维化的潜能，更加有利于恢复细胞外基质的结构和成分。

总之，导致声门闭合不全的疾病众多，首先要充分考虑原发疾病的防治；针对声门闭合不全导致的发声障碍和误吸的治疗，亦需综合多方面因素，遵循从无创、微创到有创的原则。组织工程学的发展，为难治性声带瘢痕、声带沟、年龄相关性嗓音障碍等疾病提供了新的希望。

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(2015-04-14收稿)

(本文编辑雷培香)

【中图分类号】R767.6+2

【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2016)02-0198-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.02.022

通讯作者：魏春生(Email: weics2003@hotmail.com)

*上海市科委中医重点项目(12401902300)、上海市科委科研计划项目(14DZ1940702)资助

1复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻咽喉科(上海200031)