乳腺癌新辅助化疗疗效与疾病预后研究进展

于辰华，陆苏，刘红

乳腺癌新辅助化疗疗效与疾病预后研究进展

于辰华，陆苏，刘红Δ

新辅助化疗用于乳腺癌已有多年，并已取得可喜成绩，但其远期疗效及对疾病预后的影响尚不明确。据目前资料显示，乳腺癌新辅助化疗后，乳腺及腋窝淋巴结均无浸润性癌及原位癌成分的病理完全缓解的患者有着较好的远期获益，而对于侵袭性较强分子分型的乳腺癌，即使达病理完全缓解的患者仍有相对较高的转移复发风险。目前，尚少见新辅助化疗后残余病灶继续治疗的大型临床试验报道，故该方面的研究成为今后关注的课题。本文对新辅助化疗后病理完全缓解或尚有残余病灶继续治疗的相关研究进行综述，为临床深入开展该疗法提供参考。

乳腺肿瘤；新辅助化疗；病理完全缓解；残余病灶；综述

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作为局部晚期及降期保乳乳腺癌的标准治疗方法已得到广泛认可。初诊因为肿物过大而不具备保乳条件的乳腺癌，若患者保乳意愿强烈，且其他条件符合保乳标准，则可给予新辅助化疗使肿瘤降期，以提高保乳成功率或争取较好的美观效果，对局部晚期乳腺癌则可使大部分肿瘤缩小，以争取得到更好的手术机会。

目前研究显示，新辅助化疗后达病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的患者总生存期（overall survival，OS）及无病生存期（disease free survival，DFS）明显高于未达pCR者，但乳腺癌中新辅助化疗的pCR率仅为10%～20%［1-2］，且不同分子分型乳腺癌的pCR率也不尽相同。虽然已有多项随机临床试验报道，对于新辅助化疗未达pCR的患者，术后针对残余病灶的继续治疗或许能给患者带来更多获益，但结果尚待进一步验证［3］。最新NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南资料显示，术前给予足疗程的化疗后，术后额外的化疗疗程并不能增加患者获益［2］，且也无数据表明在新辅助化疗过程中因患者病情无明显变化而中途换用其他化疗方案会改善患者预后。对新辅助化疗后未达pCR的患者，其残余病灶可分为乳腺及腋下不同部位残存浸润性癌或原位癌成分。对于此类患者是否仍需后续治疗及采用何种治疗方案尚未达成共识。本文针对乳腺癌新辅助化疗疗效及预后情况进行综述如下。

1 新辅助化疗后达pCR

1.1 pCR与不同分子分型pCR的定义尚未定论，但目前被较为广泛接受的定义是化疗后乳腺原发灶及转移的区域淋巴结均未再发现恶性肿瘤证据。研究表明，分子分型不同的乳腺癌对新辅助化疗的敏感性不同，其不同亚型达到pCR的概率也各不相同。Luminal亚型激素受体高表达对内分泌治疗高度敏感，而对化疗的敏感性相对较低，此亚型达到pCR后并不能很好地预测预后。但基底样亚型乳腺癌对化疗高度敏感，其pCR率可达45%～56%［4］。对于存在乳腺癌1号基因（BRCA-1）突变的患者，单用铂类其pCR可高达83%［5］。基底样乳腺癌具有高侵袭性、高转移性，其预后相对较差，在多项关于新辅助化疗报道的文献中均将基底样亚型乳腺癌达pCR作为预后较好的指标［4］。

1.2 pCR与复发率最近来自12个大型临床试验包括11 955例患者的荟萃分析证实，即使新辅助化疗后达到pCR，5年内仍有15%的复发率［6-7］。部分临床试验将pCR替代OS作为首要试验终点，但个体患者pCR的预后价值应与新辅助化疗中pCR作为远期疗效指标的价值相区分。对于Luminal亚型，pCR并不能很好地预测预后。尽管Luminal亚型达到pCR的概率较三阴亚型低，但其总体预后仍较好，相反，三阴性乳腺癌达pCR的概率较高但预后仍较差。因此，对于乳腺癌患者，TNM分期、分子分型等仍是影响预后的关键因素［8］。von Minckwitz等［9］将31例pCR后远处转移的患者按临床分期、淋巴结转移数目、绝经状态进行分组分析发现，上述指标与pCR后复发有关。Ju等［10］随访了144例达pCR的患者，其中14例患者复发，通过评估未发现淋巴结状态等临床指标与pCR后复发有关，但研究发现种族是影响pCR后复发的独立预后因素，非裔美国人比其他种族人的复发率高5倍。pCR作为预测长期临床获益的指标已得到认可，但即使患者达pCR也仍有一定的复发转移风险，目前研究对达pCR后复发的影响因素仍存在颇多争议，有待更多大型随机临床试验验证。

上述研究结果提示，对于侵袭性较强的乳腺癌，如三阴、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性、Ki-67指数高的乳腺癌，pCR具有预测预后的价值，这类患者的新辅助化疗应追求pCR以改善预后；若患者无望达到pCR，则应尽早手术避免无谓的化疗方案调整或周期延长带来的不良反应。对于侵袭性较弱的乳腺癌，如Luminal A、Luminal B型乳腺癌，pCR预测预后的价值不大，新辅助化疗应根据疗效及时调整治疗方案，不应过分地追求pCR。另外，对于HER-2阳性乳腺癌，已有证据显示新辅助治疗应联合靶向治疗以获得更高的pCR率［11］。目前对于达到PCR后何种分子分型的乳腺癌更容易复发尚无定论。

2 新辅助化疗后残余病灶

2.1 乳腺残余浸润性癌灶负荷与预后Ju等［10］提出以原发肿瘤及淋巴结的肿瘤残余负荷（residual cancer burden，RCB）指数来评估残余病灶负荷的模型。RCB指数分RCB-0～Ⅲ4级，RCB-0（pCR）与RCB-Ⅰ的乳腺癌患者具有较好的预后。RCB指数每上升1个等级，复发的风险相应增加2倍。RCB指数提供了一种新的方法来了解残余病灶。如果新辅助化疗后残余病灶可以作为预测OS及未来远处转移的指标，那么对残余病灶进行分级就尤为重要。Symmans等［11］根据患者治疗前后肿瘤大小减少程度进行肿瘤反应率（tumor response ratio，TRR）评分，分为TRR0（pCR），TRR≤0.4（部分缓解较强，SPR），0.4＜TRR≤1.0（部分缓解较弱，WPR），TRR＞1.0（肿瘤进展，TG）4级；该研究中218例患者的5年OS随TRR分级的增加而呈递减趋势：pCR（90%）、SPR（79%）、WPR（79%）、TG（60%），而病理学分级、化疗前肿瘤的临床分期对预测OS并无显著意义。因TRR分级将治疗前后病灶大小均考虑在内，笔者认为该方法或许能较好地预测OS。

2.2 乳腺残余导管内癌与预后对于新辅助化疗后原发灶残留导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）成分是否影响OS，目前的研究结论并不一致。美国安德森癌症中心的研究结果显示，新辅助化疗后达true-pCR（乳腺原发灶及区域淋巴结均无浸润性及原位癌残留）和DCIS-pCR（乳腺局部残存导管内原位癌但原发灶及腋窝无浸润性癌残留）2组的5、10年OS、DFS均无明显差异［12］。而2012年德国一项荟萃分析结果显示，true-pCR组DFS明显优于DCIS-pCR组［13］。因此，比登科普夫共识推荐新辅助化疗后术后病理报告应将是否残留原位癌及其成分、范围单独汇报［14］。

2.3 残余病灶的继续治疗对于80%左右术后仍有残留病灶患者的术后继续治疗需考虑到患者本身的耐受性、依从性及远期获益［15］。目前正在进行一些标准疗程新辅助化疗后针对残余病灶继续治疗的大型临床试验，相关临床试验结果尚未报道。

美国安德森癌症中心进行了一项HER-2阴性患者（NCT00877500）Ⅱ期随机临床试验，患者接受了足疗程的以蒽环类及紫杉类为基础的化疗后仍残留有病灶，将其随机分为依沙匹隆组（40 mg/m2，21 d/次，6个周期）和不做任何处理组。德国乳腺癌组织进行一项针对693例新辅助化疗后仍残留浸润性癌患者的Ⅲ期临床试验（NCT00512993），入组患者随机分为接受唑来膦酸组（4 mg联合1 000 mg Ca2+和880 I.U维生素D）和不做任何处理组。ABCDE试验（NCT00925652）结合贝伐单抗、环磷酰胺、节食、运动的综合治疗，观察术后辅助3年贝伐单抗组加入节食干预与不加入节食干预组的生存情况。CIBOMA/2004-01研究将724例三阴性乳腺癌根据针对残余病灶的处理，分为使用卡培他滨（1 000 mg/m2，每日2次）8个周期作为维持治疗组与不做处理组，预期其5年DFS将从64.7%上升至73.7%［3］。Hoosier癌症小组（NCT01074970）将新辅助化疗术后未达pCR的三阴性乳腺癌患者随机分为单用顺铂组4个周期或者联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂rucaparib组。NSABP B-55试验从2014年1月入组了术前接受至少6个周期以蒽环类和紫杉类为基础的新辅助化疗BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者，分为PARP抑制剂奥拉帕尼组与安慰剂组［16］。

对于新辅助化疗后行保乳术患者应常规行放疗以降低局部复发率。术前临床分期较晚、淋巴结阳性等存在高危因素的患者建议行包括乳腺局部及腋窝区域的术后放疗。对于Luminal亚型的患者，内分泌治疗则选择5年的他莫西芬或芳香化酶抑制剂，然而，最近包括ATLAS研究的临床试验表明10年的他莫西芬治疗在生存方面优于5年他莫西芬的维持治疗［17］，但对于何种类型的患者需要延长内分泌治疗尚需大型临床试验予以探讨。HER-2阳性的患者术后靶向治疗可明显提高生存，故靶向治疗应维持52周或1年［8］。

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（2016-04-07收稿 2016-09-21修回）

（本文编辑 陈丽洁）

The study progress on the effect of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and its prognosis

YU Chenhua,LU Su,LIU HongΔ
The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China△

It has been a long time that neoadjuvant chemotherapy is applied to breast cancer,but the effects on its prognosis are unclear.According to the current data,it is suggested that the neoadjuvant chemotherapy for breast cancer has long-term benefits in patients without infiltrating carcinoma in lymph nodes and axillary,and without pathological invasive cancer and carcinoma in situ.For patients with more aggressive breast cancer subtypes,even the outcome is pathological complete remission,they still have the high risk of recurrence and metastasis.Currently,there is no data to focus on the several clinical trials about the continue therapy in situ residuals in breast cancer.We expand on the ongoing research focusing on in situ residuals in breast cancer,which will provide reference for further clinical development of this therapy.

breast neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;pathological complete response;residual disease;review

R737.9

A

10.11958/20160258

天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（邮编300060）

于辰华（1989），女，硕士在读，主要从事乳腺癌的个体化治疗研究

△通讯作者E-mail:lh713@163.com