常染色体显性遗传性耳聋*(2)

王秋菊　王洪阳



常染色体显性遗传性耳聋*(2)

王秋菊1王洪阳1

在上一篇常染色体显性遗传性耳聋(ADHHL)的内容中，主要介绍了ADHHL的遗传学特征、命名原则、遗传的异质性以及不同基因所导致的不同的临床听力表型等，尤其强调了遗传的异质性。本篇将着重介绍ADHHL的临床特征及其遗传咨询。在进行常染色体显性遗传性耳聋的遗传咨询时，要了解ADHHL的完全显性、外显不全、不完全显性、外显率缺失及延迟显性等相关概念，理解这些名词的定义和内容对临床遗传咨询很有意义，由此才能比较准确地进行临床表型特征分析与相应的遗传咨询指导。

1相关概念及术语

1.1完全显性(complete dominance)致聋基因位于常染色体上，其性质是显性的，凡是致病基因在杂合状态(Aa)时，表现出像纯合子一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性。与ADHHL相关的基因可位于1～22号染色体的任一染色体上，通常用A表示显性基因，即等位基因中只要其中之一发生突变即可导致疾病的基因，其相应的正常等位基因用a表示。临床上常见的婚配方式为常染色体显性遗传性耳聋患者(Aa)与正常人(aa)之间的婚配，后代中1/2为听力损失患者(Aa)，男女发病机会均等。临床上另一种罕见的婚配方式为两个杂合子听力损失患者的婚配(Aa×Aa)，其后代3/4的子女将发病，只有约1/4子女正常，这种情况虽相对少见，但可以看到完全外显的情况。

1.2不完全显性(incomplete dominance)致病基因为杂合子(Aa)的临床表型较纯合子显性症状轻则为不完全显性，在这种情况下，杂合子(Aa)中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到一定程度的表达。

1.3延迟显性(delayed dominance)是ADHHL中较为常见的另一种表型特征，即临床表型特征并非-出生即表现出来，而是生长发育到一定年龄才出现症状。大多数ADHHL的临床表型是学会语言后的渐进性听力损失，即语后聋，是一种典型的延迟显性的表现。

1.4外显不全(reduced penetrance)是指显性基因的作用可受环境和其他基因的影响而改变其表型，含显性致病基因突变的个体并不都显示出临床表型，表现为同一家庭中，有相同等位基因者表现出非常不同的表型，通过外显率可以看到外显不全的特征。

1.5外显率(penetrance)是指表现出疾病特征的个体数与所有含基因突变个体数之比，即外显率=患者数/(患者数+无临床表型的致病基因突变携带个体数)×100%，外显率100%为完全外显，小于100%为外显不全。另外，一些本应发病的患者因表现度很低而无临床异常表现，可以成为表型正常的致病基因携带者，但可把异常等位基因传递给后代，他们的子女仍有1/2的可能发病，可以具有所有临床症状，从而出现隔代遗传现象，家系图谱上可以看到一代跳空的现象，这种情况称为外显率缺失。

1.6表现度(expressivity)是指致病基因突变在个体表达而引起的临床表现及其严重程度。表现度差异(variable expressivity)：指临床表现及其严重程度在同一致病基因突变的不同患者之间的差异，这些差异反应在同一个家系中不同患者的听力损失的表现度有轻、中、重及极重度之分(听力损失的严重程度被表述为轻度：阈值在25～40 dB HL；中度：41～69 dB HL；重度：70～94 dB HL；极重度：阈值不低于95 dB HL)，也可以反应在不同家系之间不同患者的病情严重程度不同。

2ADHHL的临床表型特征描述

2.1ADHHL的发病年龄在ADHHL患者中常常看到延迟显性的现象，多表现为迟发型听力下降，其发病年龄为十几岁或二十几岁，如GJB3、KCNQ4、MYH14等基因突变相关耳聋，部分基因突变所致的听力下降发病年龄较大，多在三十几岁或四十几岁，如TJP2和COCH基因突变。在已经定位克隆的非综合征型常染色体显性遗传性耳聋中, 表现为迟发型渐进性高频听力下降表型的包括：DFNA2 (KCNQ4)、DFNA3 (GJB6；GJB2)、DFNA5 (DFNA5)、 DFNA8/12 (TECTA)、DFNA9 (COCH)、DFNA11 (MYO7A)、DFNA17 (MYH9)、DFNA20/26 (ACTG1)、DFNA22 (MYO6)、DFNA28 (TFCP2L3；GRHL2)、DFNA36 (TMC1)、DFNA41 (P2RX2)、DFNA51 (TJP2)、DFNA65 (TCB1D24)、DFNA67 (OSBPL2)。由于此类基因突变耳聋家系的患者具有与年龄相关性听力损失(age-related hearing loss, ARHL)相似的听力下降表型，故此类迟发型耳聋相关基因可能与ARHL相关，由此ADHHL相关研究也将为揭示ARHL致病机制提供依据。例如：已报道的一个KCNQ4基因突变的家系中有与 ARHL 几乎完全相似的听力表型，即仅高频听力受累并进行性下降，而低频随年龄增长无明显变化，因此，KCNQ4基因被认为是一个ARHL相关耳聋基因。为证明KCNQ4基因与ARHL的相关性，Van Eyken 等[2]在两个相互独立的高加索人群中检测KCNQ4基因，并发现了该基因与ARHL的相关性。因此，需要注意的是，当发现一例迟发型耳聋患者，根据发病年龄、听力图特征，需要考虑遗传因素，尤其是显性遗传性耳聋的可能性，并锁定一定的显性相关基因的检测，同时要考虑该患者可能也是一例与年龄相关的耳聋者。

另外需注意的是，除迟发型听力损失表型外，ADHHL亦可表现为先天性听力下降，如KCNQ4、GJB2、WFS1、TECTA、COL11A2、SIX2等基因突变相关听力下降及尚未鉴定致病基因的耳聋基因座位相关性耳聋，如：DFNA19、DFNA21、DFNA24、DFNA32、DFNA42、DFNA59相关耳聋中，全部或部分患者可表现为先天性语前聋；因此，对先天性耳聋患者，在排查临床常见耳聋基因的同时，也不应直接排除为ADHHL的可能性，需根据临床表型、家族史等临床特征及基因检测结果进行综合分析评估。

2.2ADHHL的听力学特征ADHHL患者多表现为双侧对称的高频首先受累，逐渐累及全频的进行性下降的听力损失，但亦有相关基因与低频或中频听力损失相关。按照不同频率听力损失类型对ADHHL进行分类是一种高度综合的分类方法，如：按低频(250～500 Hz)、中频(500～2 000 Hz)、高频(大于2 000 Hz)分类。从高频开始的进行性耳蜗性听力损失是ADHHL最常见的听力表型类型，但在发病年龄、进展速度、随年龄增长而发展到的最终听力损失的严重程度以及前庭是否受累等方面有所不同[见常染色体显性遗传耳聋(1)的表1]。

除以高频下降为主的听力损失外，目前已知与低频听力损失相关的基因仅有三个：DFNA1 (DIAPH1)、DFNA6/14/38 (WFS1) 和DFNA56 (TNC)，其中WFS1是最常见的导致非综合征型常染色体显性遗传性低频听力下降的致病基因。

与中频听力损失相关的基因/基因座包括：DFNA8/12 (TECTA)、DFNA10 (EY14)、DFNA13 (COL11A2)、DFNA28、DFNA30、DFNA32、DFNA57和DFNA60，相关听力学表型表现为中频听力下降较其他频率更加严重。

掌握不同基因突变导致的不同类型听力损失特征，分析每一个基因的功能，了解不同基因在不同人群中发生的频率与特点，对咨询显性遗传性耳聋患者的发病原因与转归尤为重要。

2.3ADHHL的前庭伴随症状部分ADHHL患者伴随前庭症状，以COCH基因相关ADHHL为代表。DFNA9 (COCH)型耳聋 是目前己知明确伴有前庭功能障碍的非综合征型常染色体显性遗传性耳聋，患者的前庭症状多与听力下降同时出现，但并非所有患者均会出现，患者的前庭功能表现为减退并进行性下降，直至逐渐丧失。其他一些ADHHL家系中也有散发的前庭功能损害表现，如：与DFNA1 (DIAPH1)、DFNA8/12 (TECTA)等基因突变相关的ADHHL。

此外，除关注听力损失的发病年龄、听力学特征及伴随前庭症状外，需对患者及家系内正常人进行详细的全身检查及耳科专科检查，同时对患者进行颞骨高分辨率轴位CT扫描检查，以便明确是否存在内耳结构异常，必要时行内耳MRI检查，了解耳蜗、前庭、半规管以及内听道听神经的发育情况等。ADHHL听力损失患者一般不伴其他器官系统的异常，患者的颞骨CT或MRI无内耳耳蜗、前庭结构的异常，无前庭水管扩大等结构畸形，若患者存在内耳或前庭畸形，则需考虑其他综合征型耳聋的诊断。临床特征分析及临床诊断是进行基因型-表型关联分析及基因诊断的前提和基础，有助于遗传病因的揭示，为进一步进行临床遗传咨询提供依据。

3ADHHL的遗传咨询

遗传咨询是帮助人们理解并接受遗传因素对疾病的作用以及该作用对医学、心理和家庭方面影响的医学诊疗过程，是一个涉及解释、教育、辅导、心理疏通和情感支持等的咨询过程(http://www.nsgc.org)，需要遵循有利于咨询者和家庭、保护隐私、知情同意和知情选择、非指导性和尊重自主决定等原则。对于常染色体显性遗传性耳聋的遗传咨询流程包括病史采集、临床诊断、遗传类型判断和基因诊断。首先需通过病史、症状体征、听力学检查和/或影像学检查做出临床诊断，同时根据详细采集的病史和家族史绘制家系图，判断分析遗传规律及方式，然后选择适当的基因检测方法，发现致病基因，最后做出精准的医学诊断。

3.1ADHHL的治疗和预后ADHHL语前聋的病例，最关键的是在婴幼儿早期发现听力下降并进行康复训练，以促进其语言能力的发育和建立。可根据患儿听力损失程度及类型选配合适的助听器，若助听器效果欠佳可选择人工耳蜗植入。

ADHHL语后聋的病例，多数患者语言发育尚可，但随着年龄增长具有渐进性下降的趋势，目前尚无靶向药物延缓其耳聋进展，主要告知患者注意保护听力，定期复查听力，避免接触噪声和耳毒性药物，必要时可选择配戴助听器或植入人工耳蜗。

3.2ADHHL的基因检测方法的选择思路与步骤①首先选择常见耳聋基因热点突变或常见耳聋基因全序列检测，以首先确定或排除常见耳聋基因导致的听力下降，同时也可以发现家族中是否存在常见基因突变携带或复杂致病的情况；②其次可根据ADHHL表型特征进行有针对性的基因测序，如显性遗传伴前庭功能异常的耳聋患者可以优先检测或重点分析COCH基因，低频下降的ADHHL可优先检测或分析DIAPH1和WFS1基因；③新一代测序可用于排除常见耳聋基因突变的患者或直接用于ADHHL患者，目前多个实验室和机构已研发出多款已知耳聋基因捕获的新一代测序平台，包含的基因数目有所不同，可根据需要进行选择或自行设计，如：目前应用于中国聋病基因组计划的华大(BGI)、迈基诺(MyGenostics)等检测方法；④当已知耳聋基因的高通量测序仍无法满足诊断需求时，可进一步选择拷贝数变异检测、外显子组测序甚至全基因组测序。对于基因检测结果的解读，如果检测结果根据ACMG标准和指南判断为“致病的”，则检测结果判读为阳性，说明是遗传性的；如检测结果阴性(包括可能致病、意义不明确、良性、可能良性)，仅仅是指检测范围内未见异常或根据目前结果不能判读为明确致病的，不包括检测范围外的情况，因此并不能完全否认是遗传性的。

3.3迟发型ADHHL遗传咨询相关的伦理问题①由于多数ADHHL患者表现为迟发型听力损失，即出生一段时间后才发病，新生儿听力筛查可为通过，因此对新生儿听力与基因联合筛查阴性的个体的遗传咨询应结合病史、家族史及附加的基因检测结果进行解释；②对于高风险者，如果尽早检查，可以在发病前就确定是否会发病，但这可能会对患者或家属的心理造成不良影响，在检测前需获得书面知情同意，并向患者说明相关隐私问题及可能对家庭成员存在的潜在影响；③产前和孕前诊断能有效检出患儿，但需严格遵循知情同意和尊重患者和/或家属自主决定的原则。

3.4ADHHL的产前诊断耳聋属于对生存有中度影响的致残性疾病，产前诊断应对患者和/或家属进行详细解释和告知，并遵循非指导性和尊重患者和/或家属自主决定的原则。对于家庭中有多个耳聋患者、强烈要求阻断耳聋垂直传递的咨询者，在不违背伦理的前提下，可以对咨询者实施早期产前诊断(孕10～13周绒毛活检)、羊水穿刺(孕18～23周)或孕前诊断，即胚胎植入前遗传学诊断。

目前我国正在建立系统的遗传咨询师培训体系，正在建立规范的临床遗传实践指南和操作规范，以及临床医生执业认证，多数遗传性耳聋的遗传咨询是由耳鼻咽喉科、儿科或妇产科医生兼任。ADHHL及整体遗传性耳聋的遗传咨询和生殖咨询仍是充满挑战且任重而道远的，系统而规范的遗传性耳聋的遗传咨询和生殖咨询培训和资格认证将有效推动遗传性耳聋的早发现、早干预与指导。

总之，常染色体显性遗传性耳聋的临床特征外显具有异质性及表现度差异，同时也有一定的规律可循；其遗传咨询能更好地为患者和家庭提供有利的选择，但相关体系和规范仍需进一步完善。

4参考文献

1Coucke PJ, Van Hauwe P, Kelley PM, et al. Mutations in the KCNQ4 gene are responsible for autosomal dominant deafness in four DFNA2 families[J]. Human molecular genetics, 1999, 8:1321.

2Van Eyken E, Van Laer L, Fransen E, et al. KCNQ4: a gene for age-related hearing impairment[J]? Human mutation, 2006, 27:1007.

3Wang HY, Zhao YL, Yi YT, et al. Targeted high-throughput sequencing identifies pathogenic mutations in KCNQ4 in two large Chinese families with autosomal dominant hearing loss[J]. PLoS ONE, 2014, 9:e103133.

4Wang HY, Zhao YL, Liu Q, et al. Identification of two disease-causing genes TJP2 and GJB2 in a Chinese family with unconditional autosomal dominant nonsyndromic hereditary hearing impairment[J]. Chin Med J, 2015, 128:3345.

5Bom SJ, Kunst HP, Huygen PL, et al. Non-syndromal autosomal dominant hearing impairment: ongoing phenotypical characterization of genotypes[J]. British Journal of Audiology, 1999, 33:335.

6Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology[J]. Genetics in Medicine,2015,17:405.

7Xiong WP, Wang DY, Gao Y, et al. Reproductive management through integration of PGD and MPS-based noninvasive prenatal screening/diagnosis for a family with GJB2-associated hearing impairment[J]. Sci China Life Sci, 2015, 58: 829.

8王秋菊, 杨伟炎, 方耀云，等. 常染色体显性遗传性耳聋家系的遗传学特征分析[J]. 中国听力语言康复科学杂志, 2003(1):18.

9高云, 单希征, 王秋菊.梅尼埃病的病因及发病机制研究[J].听力学及言语疾病杂志, 2014, 22:426.

10王秋菊, 纵亮. 遗传性耳聋的基本概念(1)[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2015, 23:673.

11王秋菊, 纵亮. 遗传性耳聋的基本概念(2)[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2016, 24:110.

12王秋菊, 刘穹. 常染色体显性遗传性耳聋(1)[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2016, 24:213.

13潘小英, 陆国辉. 临床遗传咨询[M]. 北京：北京大学医学出版社, 2007.3～14.

14梁颖, 李淑芬, 袁天佑. 遗传咨询——有效降低出生缺陷的门诊服务[J]. 中外健康文摘, 2011, 8:362.

15章远志, Zhong N. 中国目前的遗传咨询[[J]. 北京大学学报:医学版, 2006, 38:33.

16张思仲. 大力发展我国的临床遗传学，为建设和谐社会做出新贡献一纪念中华医学会医学遗传学分会成立二十周年[J]. 中华医学遗传学杂志, 2007, 24:121.

(2016-02-22收稿)

(本文编辑周涛)

【中图分类号】R764.44

【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2016)03-0317-04

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.03.027

通讯作者：王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@sina.com)

·继续教育园地·

*国家重大科学研究计划项目(2014CB943001)、国家自然基金重点国际合作项目(81120108009)、国家自然科学基金重点项目(81530032)联合资助

1解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军耳鼻咽喉研究所 (北京100853)