世界上最小的机器——2016年诺贝尔化学奖解析

顾君，孙雨人，龚和贵

上海大学理学院化学系，上海 200444

世界上最小的机器
——2016年诺贝尔化学奖解析

顾君，孙雨人，龚和贵†

上海大学理学院化学系，上海 200444

2016年的诺贝尔化学奖颁给了Jean-Pierre Sauvage, J. Fraser Stoddart和Bernard L. Feringa三位科学家, 以表彰他们在设计与合成分子机器领域的卓越贡献。本文主要介绍了分子机器的概念，以及三位科学家在开拓该领域过程中取得的代表性成果，并对这一新领域的未来做出了展望。

分子机器；分子马达；索烃；轮烷

自20世纪初元素周期表问世以来，一幕幕以化学合成为基础制备新型功能分子，从而改造自然的壮观场景得以实现。一百多年以来，通过以“共价键”连接化学原子的方法设计合成新分子，化学家们创造出了数以千万计的新化合物和新合成材料，这也几乎创造了一个全新的化学世界。可以说，合成化学对于世界文明的进程，起到了巨大的推动作用。在20世纪70年代兴起的以“非共价键”方式连接分子的方法，则为高效设计合成复杂功能材料提供了一种全新的思路。其特征是分子间的作用力可逆，并对外部环境刺激进行响应。这一领域也被称为“超分子化学”，与分子自组装、分子器件和新兴有机材料的研究息息相关。由于在超分子化学理论方面的开创性工作，C. J. Pedersen (佩德森)、J. M. Lehn (莱恩)、D. J. Cram (克来姆)三位化学家获得了1987年的诺贝尔化学奖。

近年来，化学领域的重大革新却是在生物和物理等领域完成的。诺贝尔化学奖经常“大公无私”地颁给生物界或物理界的科学家，比如2008年化学奖颁给了偏重于生物学的研究绿色荧光蛋白的科学家，2011年化学奖颁给了偏重于物理学研究的准晶体领域的科学家。

北京时间2016年10月5日下午5点45分，诺贝尔奖评委会宣布将今年的化学奖颁发给J. Jean-Pierre Sauvage(让-皮埃尔·索维奇)、Sir J. Fraser Stoddart(弗雷泽·斯托达特爵士)以及Bernard L. Feringa(伯纳德·L·费林加)，以表彰他们在分子机器设计和合成方面的贡献(图1)。他们分别来自于法国斯特拉斯堡大学、美国西北大学以及荷兰格罗宁根大学。通过化学家们自身的改革创新，诺贝尔化学奖终于又重新回归传统的“纯化学”领域。

在获奖消息发布后，有不少同行热议，这是继1987年后超分子领域的第二次获奖，笔者却并不完全赞同这种说法。分子机器虽然和超分子化学渊源颇深，但不是简单的分支和包含的关系。部分分子机器的构建用到了超分子化学原理，比如模板合成轮烷和索烃，但是合成得到的轮烷和索烃是分子而非超分子，而且Feringa研究的分子马达是有机小分子，只用到了有机合成反应而不涉及超分子化学中的“非共价键”相互作用。可以说，分子机器的研究者们通过自身的不懈努力，已经开辟出了一个属于他们自己的全新领域。

图1 2016年诺贝尔化学奖得主(左起：Sauvage、Stoddart、Feringa)

1 分子机器的概念

你能够将机器做到多小？这是杰出的美国物理学家、诺贝尔奖得主理查德·费曼(Richard Feynman)在他1984年那场著名演讲的开头提出的一个问题。这个问题是基于他在20世纪50年代对纳米技术发展的预测而提出来的。

费曼坚信有可能设计出一种机器，其尺寸可以达到纳米级别，而这样的例子在自然界中已然存在了。例如：细菌的鞭毛就是由螺旋形大分子组成的，当它旋转起来时就能够驱动细菌前进。但是，人类是否也可以用他们“巨大”的双手制造出那种极小的、必须依靠电子显微镜才能观察的微型机器呢？

一种可能的设想是我们先制造一双比我们自身的手小的机械手，然后用这双机械手再制造更小的机械手，以此类推，直到这双手足够小，从而能够制造分子尺寸的机器。根据费曼的说法，这一设想曾经尝试过，但是并没有成功。相比之下，对另一种策略费曼更有信心，那就是通过更小的部件自下而上逐渐组装出这种微型机器。在他的理论设想中，不同的物质，比如硅，被逐层喷洒在一个表面上，一层原子叠着另一层原子。随后将其中的某些片层溶解或去除，如此便能够构建出一种能够用电流驱动的活动部件。费曼不知道的是，通往分子机器道路的第一步其实已经迈出了，只是它并没有按照费曼所设想的那种路径发展。

分子机器的概念来源于分子生物学。过去的半个世纪中生物学家们向我们揭示了生命运转的许多秘密，而且发现细胞内许多功能的实现和我们宏观世界中的机器运转有着异曲同工之妙。1997年的诺贝尔化学奖颁给了Paul D. Boyer、John E. Walker和Jens C. Skou以表彰他们发现了钠-钾泵和ATP合成酶的工作机制。这些自然界的分子机器大多数是蛋白质组成的大分子，是大自然经过数十亿年的进化制造出来的。生物学家给我们展示了生物大分子机器的神奇，作为化学家，我们学习自然，理解自然，并希望能用人工的分子模拟自然，最终设计出一些自然界中没有的新物质来造福人类。自20世纪80年代开始，就有一批科学家致力于设计人工合成的小分子机器，他们通过有机合成构建一些内部可以相对运动的小分子来实现像机器一样的功能。Sauvage和Stoddart主要用机械互锁分子来实现分子中的相对运动，而Feringa用的是位阻烯烃的顺反异构实现分子中的转动。笔者将在之后的内容分别介绍他们的工作。

分子机器中的一大部分都是机械互锁分子。所谓“机械互锁分子”就是指一个分子中至少有两个部分之间没有通过共价键直接相连，但无法在不切断共价键的情况下将这些部分分开。维系这些部分的键被称为机械键。机械互锁分子最常见的两大类是索烃(catenane)和轮烷(rotaxane)。索烃是由两个或两个以上的环互相扣在一起，而轮烷则是一个环穿在一根两边封端的轴上。索烃和轮烷可以实现一些基本的机械式的运动，比如索烃中的一个环可以绕另一个环转动，而轮烷中的环可以沿着轴平移[1-2](图2)。

图2 索烃和轮烷以及可实现的运动图示

2 Sauvage和他的金属离子配位合成索烃策略

在20世纪中叶，为了开发更复杂的分子结构，化学家们开始合成一些分子链，其中一些环状分子被连接到了一起。成功做到这一点不仅可以创造出一种美妙的全新分子，还将创造出一种全新的化学键。正常情况下，分子是由共价键将原子牢牢连接在一起，相邻原子之间会共享一部分电子。当时有种新的设想则是创造一种机械键——分子之间相互处于机械锁定状态，而原子之间并不发生直接相互作用。在二十世纪五六十年代，几个研究组均报告他们在实验室中合成了分子链，但是他们得到的量非常少，并且采用的方法极为复杂，应用价值非常有限。因此这样的进展更多被视作是某种对于好奇心的满足而非严肃的化学进展。

在经历数年的停滞徘徊之后，从1980年开始，整个研究领域逐渐陷入低迷的困境。然而这样的境况并未持续很久——1983年，一项重大的突破性进展出现了。由Jean-Pierre Sauvage领衔的一个法国研究组掌握了对分子的控制技术[3-4]，迈出了分子机器研发的第一步。他们借助普通的铜离子，成功地将两个环形分子连接起来，形成一根链，并将其命名为“索烃”(图3)。

图3 索烃的构成

正如在我们的研究工作中时常会出现情况，Sauvage的灵感来自于一个完全不相关的领域。他的工作专长是光化学领域，该领域的化学家们关心的是合成某种分子化合物，期望其能够捕获太阳光中的能量并利用这些能量驱动化学反应过程。当Sauvage建立起一种这类化合物的模型之后，他突然意识到这类分子与分子链之间存在的相似性：两个分子围绕一个中间的铜离子交缠在一起[5]。通常情况下，分子之间通过强共价键这种原子之间共享电子的方式相结合，但在链状分子中，分子的结合则是通过可逆“非共价键”结合。一部机器要能执行任务，它的各个组成部分之间必须具有相对运动的能力，而这两个相互扣合的环形分子符合这个要求。

这一发现让Sauvage的研究方向发生了重大转变。利用他的光化学化合物模型，他的研究组创建出一种环状以及一类新月状分子，并使其被铜离子吸引。在这一结构中，铜离子实际上提供了某种类似黏合剂的作用，将两个不相关的分子联系到一起。紧接着，研究组利用化学方法将另外一个新月状分子黏合上去，从而用两个新月状结构拼接成另一个圆形分子，如此便得到了环形分子链中的第一个环。然后研究组撤走铜离子(因为它已完成了它的使命)并得到目标产物(图4)。

图4 Sauvage拿着索烃的分子模型

化学领域非常注重反应的效率，也就是最后合成得到的目标分子的量与投入的原料分子的量之间的比值。在此前的研究中，这样的比值一直很不理想，一般只能达到几个百分点，但借助铜离子的帮助，Sauvage的研究组将这一效率提升到了令人印象深刻的42%！突然之间，分子链研究已然不再属于只是满足人们好奇心的领域了。Sauvage一直活跃在机械互锁分子与分子机器领域直到2012年左右退休，在此期间他做出了很多先驱性的工作(图5)。

图5 1989年Sauvage报道的分子三叶结和当期杂志的封面

1994年Sauvage研究小组采用一价铜和二价铜与两组联吡啶高效配位的方式，将索烃的两个环通过分步合成的方法实现了高产率制备索烃的新方法，从而为研究它们的性质打下了基础。Sauvage巧妙地利用电化学控制铜离子氧化和还原价态，实现了索烃中一个环相对另一个环做摇摆运动(图6)[6-7]。

图6 1994年报道的电化学控制索烃中大环的摇摆运动

Sauvage的灵感或许还与他博士期间从事超分子化学的研究密切相关。他是超分子大师、1987年诺贝尔奖获得者之一Jean-Marie Lehn教授的第一个博士生，也是Lehn获得诺贝尔奖的研究工作，即穴醚化合物的合成与性质研究的关键参与者。

3 Stoddart和他的分子梭与模板合成

Stoddart是较晚介入超分子化学的科学家。他的研究背景是基于Haworth(1937年诺贝尔化学奖得主，Haworth结构式的发明人)教授体系的糖化学来展开的。他的研究生阶段和早期工作都是围绕糖的立体化学进行研究的，并在1971年出版了一本《糖的立体化学》的专著。这对他研究机械互锁分子中的立体化学产生了较大的影响。值得一提的是，Sauvage和Stoddart两位教授在1978年意大利的一次会议上相识，并在之后保持了密切联系(图7)。

图7 Sauvage与Stoddart合影

Stoddart是最早提出采用π-π给体/受体相互作用为模块制备分子机器的科学家。共轭芳环骨架可以调控其π电子云密度，使其相对苯环成为更富电子或更缺电子的体系。富电子芳环与缺电子芳环之间可以形成给/受体作用的超分子复合物。Stoddart利用这个原理以两端有大位阻封端基团的线型分子为轴，该轴型分子内部含有富电子的对苯二酚结构可以和缺电子的紫精形成给/受体复合物，对紫精部分进行关环设计即可得到环锁在轴上的轮烷分子(rotaxane)。Stoddart于1991年用这一策略实现了最早的分子机器：一根轴的两个不同位点上各有一个富电子的对苯二酚，缺电子的紫精环番环可以在这两个位点自由往返，室温速度超过1 000次/s，这一机器也被他本人命名为分子梭[8-10](图8)。

这之后特别是1994年他们继续利用多种不同的轮烃，设计了不同功能的分子机器[11]。例如：分子电梯(图9)，其上升高度可达到0.7 nm左右；人造肌肉，成功地弯折了一片很薄的黄金薄片。Stoddart还与其他研究者合作开发了一种基于轮烃、内存为20 kB的计算机芯片。这种分子层面的“晶体管”与现有的半导体计算机芯片相比具有储存信息更强大的明显优势。这一研究为分子芯片技术在未来颠覆现有的计算机芯片技术成为可能。

图8 1991年Stoddart发表的“分子梭”，蓝色的大环可以沿着轴在两个红色的苯环上来回随机运动，速度在室温下超过了1 000次/秒

图9 Stoddart的分子升降梯

上述由环境热驱动的分子梭是最早的分子机器原型之一，之后Sauvage和Stoddart又在同一时间各自报道了新的引入外部刺激响应的分子机器。Sauvage的工作是通过引入与一价铜和二价铜配位能力不同的基团控制索烃中大环的摇摆运动，而Stoddart是将分子梭中轴上的两个等价基团换为不等价的。采用联苯二酚和联苯二胺基团，由于连苯二胺相对更加富电子，所以正常情况下紫精环番大部分都在联苯二胺上。当加入酸后，质子化的联苯二胺变成缺电子基团，紫精环番将位移到联苯二酚上，当PH值恢复后则又会重新返回，从而得到了对PH值响应的分子机器。这一过程同样也可通过电化学的控制来实现。

Stoddart除发表了超过1 100篇学术论文外，还撰写了两部专著，一本是关于糖化学的研究，另一本则是最近出版的与分子机器相关的书籍(图10)。

图10 2016年出版的详述机械键的专著

4 Feringa和他的分子马达与纳米小车

与其他两位获得今年化学奖的科学家不同的是，Feringa教授博士毕业后就投身于化工行业，在Shell公司工作了6年，并在阿姆斯特丹的研发实验室从事过合成、催化、光化学、生物有机等项目的研发工作。但之后他又回到了格罗林根大学开始独立的学术工作。Feringa的研究成果大多是关于传统的有机化学，其中相当一部分是关于有机合成与催化方面的工作。他还对生物有机化学有较大的兴趣。这可能与他在工业界的研究经历有很大关系。当然，他早年对光化学的兴趣可能对他开发出人类目前最小的马达(图11)有较大的关联，当然这一成果也为他带来了诺贝尔奖的肯定！

特定的烯烃在一定波长的光激发下可以进行顺反异构，Feringa根据这一现象，最初希望采用大位阻的烯烃设计一种光响应的分子开关，如1996年在《Science》期刊上发表的《圆偏振光来控制不同手性烯烃进行消旋》的研究工作。与Stoddart教授类似的立体化学方面的研究背景，使他很快开发出了“采用更多的立体化学中心”控制的分子开关。在1999年的《Nature》上，他发表了一篇题为《Light-driven monodirectional molecular rotor》的开拓性论文[12]。该文详细描述了分子中的双键的一端可以在紫外光照及热弛豫过程的交替作用下通过顺反异构实现其绕双键相对另一端完成单向360°旋转，成功实现了将光能和热能转化为机械能，而该分子马达(motor)的大小不到1 nm(图12)。

图11 分子马达形象图

该体系优势在于合成简单，可以简便地对分子机器的不同部位进行化学改造，从而实现更多更好的功能，特别是通过化学结构修饰来调节马达的转速(周期从数年到数个纳秒)、转动方向等。由于Feringa课题组的坚持不懈的努力，更多的突破工作不断被报道。例如：2005年他们将分子机器的一端引入巯基后固定在金的表面，实现了将溶液中的分子马达固化到固态表面上的突破(图13)[13]。

另外一个有趣的工作是他们2011年报道的纳米小车。在分子的四个角上通过化学合成分别引入一个分子马达，将分子设计成一个四轮小车形状的有机分子，并保持四个轮子是两组对称性不同的分子马达，在外加电场作用下可以使其向同一方向转动。通过STM观测，可以观察到单分子大致沿着一个方向运动，从而实现了纳米小车具有与我们日常生活中看到的电动汽车类似的功能(图14)[14]。

图12 1999年报道的光驱动单向分子马达

图13 2005年报道的固定在金表面的分子马达

总的来说，如果Jean-Pierre Sauvage是分子机器领域第一个造轮胎的人，那么J. Fraser Stoddart就是第一个造马车的人，而Bernard L. Feringa就是第一个造汽车的人！

5 分子机器的研究现状和未来的挑战

在三位大师获得诺贝尔化学奖之前，分子机器对于普通大众来说是非常陌生的名词。其实，即使是在学术界，相比当下非常火热的领域如钙钛矿电池和石墨烯来说，分子机器也是一个相对小众的研究领域。因为分子机器属于基础研究，理念非常超前而且极富挑战性，所以主攻该方向的研究者并不多。

图14 2011年报道的四轮驱动纳米小车

如果从费曼第一次憧憬分子机器的1959年算起，分子机器的研究已经经历了半个世纪的时间。1983年Sauvage实现索烃的合成突破，才真正带动了分子机器30多年的研究和发展。经过Sauvage、Stoddart、Feringa等先驱者创造性的探索后，现在已有更多的科学家参与到分子机器的研究中来。虽然分子机器的研究离实际应用的时间还无法预测，但构成分子机器所需要的元件的研究正在快速发展。这些将其他能量转换成特定机械功的器件将成为分子机器的核心部件，并使分子机器最终在人类治疗疾病、修复病变组织、开发新材料等领域发挥作用。Sauvage在2000年左右就发表了第一个能做分子肌肉的结构原型，而Stoddart在2005年将分子肌肉结合在表面上且通过分子肌肉收缩使得表面产生形变，Giuseppone则在2012年将其引入到高分子链中，并在2016年发表了可以伸缩的高分子材料。这些成果使开发具有真正 “肌肉”功能的高分子材料成为可能。

如果分别以“轮烷”和“索烃”做关键词检索文献，可以发现，关于索烃的研究论文数量已经进入平台期，而轮烷仍然在快速增长。其中的原因除了有轮烷更方便合成，性质更可预测外，也是由于基于轮烷的应用更多。轮烷的结构为某一种特殊的催化即所谓的“processive catalysis”提供了得天独厚的优势。自然界的许多催化剂都会形成类似大环或半环的结构依附在DNA或者RNA这样的长链上，一边沿长链前进，一边完成催化功能。这样的好处是催化效率高，一个催化剂分子就可以完成一大段长链上需要催化的反应，很适合线性高分子的反应。

此次诺贝尔化学奖颁给了尚无广泛实际应用的分子机器，笔者相信这是在传达一个信息，让人们去重新重视化学的基础研究。正如诺贝尔颁奖委员会所说，分子机器也许开启了人类在一个新的维度的创造力，并带给未来无限的可能。

最后，笔者以英国曼切斯特大学David Leigh教授在颁奖后发表在Angew. Chem.上的一篇评论结束此文：“本次诺贝尔奖不是关于癌症治疗，不是关于新奇材料，也不是关于太阳能富集研究。这是授予无穷科学创造力、开启科学智慧、让我们畅想“如果”的学科。本次诺贝尔奖是关于未来可能为人类带来什么，并对从事和接受该方向挑战的科学家的一次鼓励。费曼一定会支持这次颁奖的！”[15]

(2016年11月23日收稿)

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[13] VAN DELDEN R A, TER WIEL M K J, POLLARD M M, et al. Unidirectional molecular motor on a gold surface [J]. Nature, 2005, 437: 1337-1340.

[14] WANG J B, FERINGA B L. Dynamic control of chiral space in a catalytic asymmetric reaction using a molecular motor [J]. Science, 2011, 331: 1429-1432.

[15] LEIGH D A. Genesis of the Nanomachines: The 2016 Nobel Prize in Chemistry [J]. Angewandte Chemie International, 2016, 47: 14506–14508.

(编辑：沈美芳)

The tiniest machine in the world: A brief introduction to the Nobel Prize in Chemistry 2016

GU Jun, SUN Yuren, GONG Hegui
Department of Chemistry, College of Sciences, Shanghai University, Shanghai 200444, China

The Royal Swedish Academy of Sciences decided to award Jean-Pierre Sauvage, J. Fraser Stoddart and Bernard L. Feringa the Nobel Prize in Chemistry 2016 for the design and synthesis of the molecular machines. In this article, we mainly introduced the concept of molecular machine and the achievement of the three scientists. Finally, the current problems and the challenges for future research were presented in this new feld.

molecular machine, molecular motor, catenane, rotaxane

10.3969/j.issn.0253-9608.2016.06.005

†通信作者，E-mail: hegui_gong@shu.edu.cn